Okołooperacyjna antybiotykoterapia w celu zapobiegania infekcjom urządzeń elektronicznych do implantacji serca. (ENVELOPE)

1.0 Tło

Liczba elektronicznych urządzeń do implantacji serca (CIED) wszczepianych każdego roku gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich dwóch dekad, głównie ze względu na rosnące wykorzystanie wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) i urządzeń zdolnych do prowadzenia terapii resynchronizującej serce (CRT). CIED są coraz częściej stosowane u starszych pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi. W rezultacie infekcje CIED, definiowane jako infekcje obejmujące miejsce wszczepienia generatora (kieszonkę) i/lub elektrody wewnątrznaczyniowe, stają się coraz bardziej powszechne, a tempo wzrostu infekcji przewyższa tempo procedur CIED. Wzrost częstości zakażeń CIED wyprzedził wzrost implantacji urządzeń, w dużej mierze ze względu na złożoność medyczną dzisiejszych pacjentów CIED. Te niszczycielskie powikłania wiążą się ze znacznymi kosztami, chorobowością i śmiertelnością. Szanse na śmiertelność zarówno krótkoterminową, jak i długoterminową są co najmniej podwojone u pacjentów cierpiących na infekcje CIED, a długoterminowe przeżycie jest szczególnie niskie u kobiet.

Specyficzne dla pacjenta czynniki ryzyka zakażeń CIED zostały zbadane w wielu rejestrach i badaniach kliniczno-kontrolnych. W przypadku pacjentów z co najmniej dwoma czynnikami ryzyka zgłoszona częstość zakażenia CIED wynosi 2-3%. Zarządzanie tymi infekcjami jest złożone i kosztowne. Podstawą zarządzania jest całkowite usunięcie całego zainfekowanego sprzętu, gdy tylko jest to możliwe, co samo w sobie stanowi poważne zagrożenie dla pacjentów. Dlatego tak ważna jest profilaktyka infekcji.

Najlepsze praktyki ograniczania infekcji CIED są aktywnym obszarem badań. Ponieważ większość infekcji występuje w wyniku rozsiania bakterii w czasie implantacji lub rewizji urządzenia, konieczne jest zwrócenie szczególnej uwagi na technikę ścisłej sterylności. Optymalne przygotowanie skóry i dożylne podawanie antybiotyków w okresie okołooperacyjnym wiązało się ze zmniejszoną częstością zakażeń CIED w badaniach z randomizacją. Ponadto kilka ostatnich badań retrospektywnych zasugerowało ważną rolę otoczki antybakteryjnej TYRX impregnowanej minocykliną i ryfampiną w ograniczaniu infekcji. Urządzenie składa się z 2 arkuszy siatki polipropylenowej połączonych z 3 stron szwem o grubości 3 mm i jest dostępne w 2 rozmiarach, aby pomieścić rozruszniki serca i generatory impulsów ICD. Ta otoczka polipropylenowa uwalnia minocyklinę i ryfampinę z bioresorbowalnego polimeru poliarylanowego przez około 7 dni, bezpośrednio do kieszeni generatora CIED.

Oprócz optymalnego przygotowania skóry i dożylnych antybiotyków w okresie okołooperacyjnym, inne praktyki zmniejszające ryzyko infekcji CIED są bardzo zróżnicowane. Wielu operatorów używa roztworu antybakteryjnego (np. polimyksyny-B/bacytracyny) do płukania kieszonki podczas implantacji urządzenia. Ponadto wiele ośrodków przyjęło rutynowe stosowanie profilaktycznych antybiotyków pooperacyjnych w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń CIED. Jednak żadna z tych strategii nie została oceniona w randomizowanych badaniach klinicznych. Antybakteryjne roztwory do irygacji są drogie, a doustne antybiotyki wiążą się z niewielkim, ale istotnym klinicznie ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, w tym zakażenia Clostridium difficile. Dlatego potrzebne są prospektywne badania z randomizacją, aby ocenić skuteczność, bezpieczeństwo i opłacalność śródoperacyjnego płukania przeciwbakteryjnego i pooperacyjnych doustnych antybiotyków.

Podsumowanie znaczenia: Zakażenia CIED stanowią poważne powikłania implantacji lub rewizji urządzeń i stają się coraz bardziej powszechne. Infekcje wiążą się ze zwiększoną zachorowalnością, śmiertelnością i kosztami oraz są bardzo trudne do leczenia. W ostatnich badaniach zbadano sposoby zmniejszenia częstości występowania zakażeń CIED, a zastosowanie otoczki antybakteryjnej TYRX okazało się potencjalną strategią zapobiegania. Inne strategie, w tym śródoperacyjna irygacja przeciwbakteryjna i pooperacyjne doustne antybiotyki, są powszechnie stosowane pomimo braku badań prospektywnych dokumentujących skuteczność, bezpieczeństwo i opłacalność. My i inni zgłosiliśmy bardzo niską częstość występowania (<1%) zakażeń CIED u pacjentów wysokiego ryzyka otrzymujących otoczkę antybakteryjną TYRX. Intrygującą możliwością jest to, że otoczka antybakteryjna może być stosowana zamiast śródoperacyjnego płukania antybakteryjnego i pooperacyjnych doustnych antybiotyków. W związku z tym istnieje istotna luka w wiedzy na temat najlepszych praktyk zapobiegania zakażeniom CIED u osób z grupy wysokiego ryzyka.

2.0 Uzasadnienie i cele szczegółowe

CEL SZCZEGÓŁOWY: przetestowanie hipotezy, że stosowanie samej otoczki antybakteryjnej TYRX nie jest gorsze od strategii wykorzystującej otoczkę antybakteryjną oraz śródoperacyjne przeciwbakteryjne środki irygacyjne i pooperacyjne antybiotyki doustne w celu zmniejszenia zakażeń urządzeń do implantacji serca u pacjentów z ≥2 czynnikami ryzyka zakażenia .

Infekcje CIED są wyniszczającymi, ale potencjalnie możliwymi do uniknięcia powikłaniami. Wcześniej przeprowadziliśmy retrospektywne badanie otoczki antybakteryjnej TYRX i stwierdziliśmy, że stosowanie urządzenia u pacjentów z ≥2 czynnikami ryzyka zakażenia CIED wiązało się ze znacznie zmniejszoną częstością infekcji (0,4% z urządzeniem w porównaniu do 3% bez, skorygowany iloraz szans) [95% przedział ufności]: 0,09 [0,01 do 0,73], p = 0,02). Wszyscy pacjenci w naszym poprzednim badaniu mieli śródoperacyjne płukanie kieszonki urządzenia roztworem polimyksyny-B/bacytracyny i otrzymywali rutynowe pooperacyjne doustne antybiotyki zgodnie z lokalnymi praktykami. Jednak w prospektywnych, randomizowanych badaniach nie oceniano, czy stosowanie śródoperacyjnych środków irygacyjnych i pooperacyjnych antybiotyków zmniejsza ryzyko infekcji. Co więcej, nie wiadomo, czy te terapie dają jakiekolwiek dodatkowe korzyści w porównaniu z użyciem samej otoczki antybakteryjnej TYRX.

Biorąc pod uwagę znaczny koszt roztworu polimyksyny-B/bacytracyny i obawy związane z niepotrzebnym stosowaniem doustnych antybiotyków i pojawianiem się opornych mikroorganizmów, niezwykle ważne jest ustalenie, czy te metody leczenia przynoszą jakiekolwiek dodatkowe korzyści pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zakażenia CIED, którzy otrzymują Koperta antybakteryjna TYRX. Szczegółowym celem tego badania będzie prospektywne przetestowanie hipotezy, że strategia zmniejszania ryzyka infekcji przy użyciu samej otoczki antybakteryjnej TYRX nie jest gorsza od strategii wykorzystującej otoczkę ze śródoperacyjnym środkiem przeciwbakteryjnym do irygacji i pooperacyjnymi doustnymi antybiotykami u pacjentów poddawanych procedurze CIED, u których co najmniej 2 czynniki ryzyka infekcji CIED.

3.0 Poprzednie badania na zwierzętach i ludziach

Otoczka antybakteryjna TYRX skutecznie zapobiegała infekcjom CIED w modelu zwierzęcym. W zwierzęcym modelu bezpośredniego zaszczepienia bakterii do kieszeni urządzenia, otoczka antybakteryjna TYRX wykazała doskonałą aktywność przeciwko Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli i Acinetobacter baumannii. Co ważne, ogólnoustrojowe poziomy minocykliny i ryfampicyny były niewykrywalne.

Stosowanie otoczki antybakteryjnej TYRX wiązało się ze zmniejszoną częstością występowania zakażeń CIED w retrospektywnych badaniach pacjentów wysokiego ryzyka. W badaniu wieloośrodkowym stosowanie otoczki antybakteryjnej TYRX wiązało się z niskim ryzykiem infekcji CIED (0,5%). Jednak stosunkowo krótki okres obserwacji (średnia: 1,9 miesiąca) oraz brak ramienia kontrolnego ograniczały interpretację wyników badania. Przeprowadziliśmy retrospektywne kontrolowane badanie otoczki antybakteryjnej TYRX u pacjentów z co najmniej 2 czynnikami ryzyka zakażenia CIED w naszej placówce. Wśród 260 biorców koperty TYRX częstość występowania infekcji CIED po średnio 18,7-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 0,4%, w porównaniu z 3% u 639 osób z grupy wysokiego ryzyka, które nie otrzymały koperty (skorygowany iloraz szans: 0,09, ufność 95%) przedział od 0,01 do 0,73, p = 0,02). Inne retrospektywne badanie przeprowadzone w ośrodku o dużej objętości wykazało, że częstość występowania zakażeń CIED zmniejszyła się z 1,5% do 0,6% po wprowadzeniu w praktyce otoczki antybakteryjnej TYRX (P = 0,03).

Na podstawie tych i innych badań opracowano Worldwide Randomized Antibiotic Envelope Envelope Infection Prevention Trial (WRAP-IT). To przełomowe badanie pozwoli na prospektywną ocenę skuteczności otoczki antybakteryjnej TYRX-A. Jednak proponowane przez nas badanie będzie uzupełnieniem badania WRAP-IT, ponieważ w szczególności ocenimy, czy sama otoczka antybakteryjna TYRX-A zapewnia wystarczającą ochronę przed infekcjami CIED bez stosowania śródoperacyjnego roztworu przeciwbakteryjnego i pooperacyjnych doustnych antybiotyków.

6.0 Procedury badawcze

Implantacja urządzenia i obserwacja. Procedury CIED będą wykonywane zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi praktyki. U wszystkich pacjentów zastosowane zostaną procedury okołooperacyjne mające na celu zmniejszenie ryzyka zakażenia CIED, w tym optymalne przygotowanie skóry oraz dożylne podanie antybiotyków (cefazoliny lub wankomycyny). Wszyscy pacjenci otrzymają wchłanialną kopertę antybakteryjną TYRX. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej śródoperacyjne środki przeciwbakteryjne do irygacji/pooperacyjne doustne antybiotyki (grupa kontrolna) zostaną przepłukani kieszeni urządzenia maksymalnie 1 litrem roztworu polimyksyny-B/bacytracyny. Pacjenci w ramieniu kontrolnym będą również otrzymywać pooperacyjne doustne antybiotyki przez 3 dni (cefaleksyna 500 mg 3 razy dziennie, klindamycyna 300 mg 3 razy dziennie lub lewofloksacyna 500 mg raz dziennie) zgodnie z rutynową praktyką badacza, według uznania dla każdego indywidualnego pacjenta. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia eksperymentalnego nie otrzymają śródoperacyjnej irygacji przeciwbakteryjnej (dozwolona będzie irygacja maksymalnie 1 litrem sterylnej soli fizjologicznej) ani pooperacyjnych doustnych antybiotyków.

Wszyscy pacjenci będą obserwowani po zabiegach zgodnie z ustalonymi wytycznymi praktyki. Pacjenci będą przyjmowani co najmniej 4 tygodnie po zabiegu w celu kontroli rany, po 6 miesiącach, a następnie co rok lub częściej, w zależności od stanu klinicznego każdego pacjenta. Podczas 4-tygodniowej wizyty pooperacyjnej zostanie wykonane cyfrowe zdjęcie kieszeni urządzenia. Ponadto pielęgniarka prowadząca badanie zadzwoni do każdego pacjenta 3 miesiące po implantacji, aby ocenić objawy podmiotowe i podmiotowe zakażenia. Dla celów badania pacjenci będą nadal obserwowani przez co najmniej 6 miesięcy po zabiegu, ale dodatkowe dane kontrolne po sześciu miesiącach mogą być gromadzone w sposób ciągły, aż do zamknięcia badania.

Ustalenie pierwszorzędowego punktu końcowego: zakażenie CIED po minimum 6-miesięcznym okresie obserwacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie zakażenie CIED skutkujące całkowitym usunięciem systemu CIED, antybiotykoterapia u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do usunięcia systemu lub zgon z powodu zakażenia CIED. Aby uniknąć błędów w wykrywaniu, będziemy prospektywnie stosować kryteria definiowania pierwszorzędowego punktu końcowego i prosić lekarzy prowadzących o dokładne udokumentowanie obiektywnych ustaleń.

Przykłady obiektywnych objawów zakażenia CIED.

Obiektywne wyniki infekcji CIED

• Gorączka lub leukocytoza bez alternatywnego wyjaśnienia (np. zakażenie dróg moczowych lub zapalenie płuc)
• Tkliwość, rumień lub ciepło w miejscu generatora impulsów
• Ropna wydzielina z miejsca generatora impulsów (z nacięcia lub przetoki)
• Dodatnie posiewy krwi lub miejsca z generatorem impulsów
• Roślinność zgodna ze sprzętem CIED
• Ropny materiał w kieszeni generatora impulsów po reoperacji

Cyfrowe zdjęcie kieszonki urządzenia będzie wykonywane rutynowo podczas wizyty pooperacyjnej oraz zawsze, gdy rozważana jest infekcja CIED. W przypadku podejrzenia zakażenia CIED, lekarze prowadzący będą zdecydowanie zachęcani do pobierania posiewów krwi obwodowej przed rozpoczęciem antybiotykoterapii oraz posiewów śródoperacyjnych podczas usuwania systemu CIED. Panel 3 lekarzy w ośrodku koordynującym, którzy nie są świadomi przydziału do badania (eksperymentalne kontra kontrolne), niezależnie oceni wyniki w „czasie rzeczywistym” i zagłosuje, czy kryteria zakażenia CIED zostały spełnione. Niewielkie powierzchowne zakażenie nacięcia, które nie obejmuje kieszonki generatora, nie powoduje żadnych ogólnoustrojowych objawów ani oznak i jest leczone pod obserwacją lub krótkim cyklem doustnych antybiotyków, nie będzie zaliczane do zakażenia CIED, ale będzie uważane za drugorzędowy punkt końcowy.

Nadzór nad badaniem: Główny badacz w każdym miejscu badania będzie odpowiedzialny za wszystkie aspekty badania w odpowiednich ośrodkach. Aby zapewnić wierność protokołowi badania, niezależny koordynator badania na Vanderbilt University, który nie jest bezpośrednio zaangażowany w badanie, dokona przeglądu po rozpoczęciu badania i pierwszym zapisie pacjenta w każdym ośrodku, a następnie dokona losowego wyboru (10%) dokumentacji pacjentów w każdym ośrodku (w tym na Uniwersytecie Vanderbilt) w sposób ciągły określony w umowie dotyczącej monitorowania przez cały czas trwania badania oraz kwartalnie przygotowywać raport dla głównego badacza badania.