Peroperativ antibiotikaterapi för att förhindra hjärtimplanterbara elektroniska enheters infektioner. (ENVELOPE)

1.0 Bakgrund

Antalet hjärtimplanterbara elektroniska enheter (CIED) som implanteras varje år har vuxit snabbt under de senaste två decennierna, till stor del på grund av ökad användning av implanterbara hjärtdefibrillatorer (ICD) och enheter som kan ge hjärtresynkroniseringsterapi (CRT). CIED har i allt högre grad använts hos äldre patienter med flera medicinska komorbiditeter. Som ett resultat av detta har CIED-infektioner, definierade som infektioner som involverar generatorns implantatställe (ficka) och/eller intravaskulära ledningar, blivit allt vanligare, med tillväxttakten av infektioner som överträffar den för CIED-procedurer. Ökningen av förekomsten av CIED-infektioner har överträffat tillväxten av implantation av enheter, till stor del på grund av den medicinska komplexiteten hos dagens CIED-patienter. Dessa förödande komplikationer är förknippade med betydande kostnader, sjuklighet och dödlighet. Oddsen för både kortsiktig och långvarig dödlighet är åtminstone fördubblad hos patienter som lider av CIED-infektioner, och långtidsöverlevnaden är särskilt dålig hos kvinnor.

Patientspecifika riskfaktorer för CIED-infektioner har undersökts i flera register och fallkontrollstudier. För patienter med minst två riskfaktorer är den rapporterade incidensen av CIED-infektion 2-3 %. Hanteringen av dessa infektioner är komplex och dyr. Hörnstenen i hanteringen är ett fullständigt avlägsnande av all infekterad hårdvara när så är möjligt, vilket i sig utgör betydande risker för patienterna. Därför är det viktigt att förebygga infektioner.

Bästa metoder för att minska CIED-infektioner är ett aktivt forskningsområde. Eftersom de flesta infektioner uppstår som ett resultat av bakteriell sådd vid tidpunkten för implantation eller revision av enheten, är noggrann uppmärksamhet på strikt steril teknik obligatorisk. Optimal hudförberedelse och perioperativ intravenös antibiotika har associerats med en minskad frekvens av CIED-infektioner i randomiserade kontrollerade studier. Dessutom har flera senare retrospektiva studier föreslagit en viktig roll för det minocyklin- och rifampinimpregnerade TYRX antibakteriella höljet för att minska infektioner. Enheten består av 2 nätskivor av polypropen som är sammanfogade på 3 sidor med en 3 mm söm och finns i 2 storlekar för att rymma pacemaker och ICD-pulsgeneratorer. Detta polypropenhölje frigör minocyklin och rifampin från en bioresorberbar polyarylatpolymer under cirka 7 dagar, direkt in i CIED-generatorfickan.

Bortsett från optimal hudförberedelse och perioperativ intravenös antibiotika, varierar andra metoder för att minska risken för CIED-infektioner kraftigt. Många operatörer använder en antibakteriell lösning (t.ex. polymyxin-B/bacitracin) för att skölja fickan under implantation av enheten. Dessutom har många centra antagit rutinmässig användning av profylaktisk postoperativ antibiotika för att minska risken för CIED-infektioner. Ingen av dessa strategier har dock utvärderats i randomiserade kliniska studier. Antibakteriell bevattningslösning är dyr, och orala antibiotika är förknippade med en liten men kliniskt viktig risk för biverkningar, inklusive Clostridium difficile-infektion. Därför behövs prospektiva randomiserade studier för att utvärdera effektiviteten, säkerheten och kostnadseffektiviteten av intraoperativ antibakteriell sköljning och postoperativ oral antibiotika.

Sammanfattning av betydelse: CIED-infektioner utgör stora komplikationer vid implantationer eller revisioner av enheter och blir allt vanligare. Infektioner är förknippade med ökad sjuklighet, dödlighet och kostnader och är mycket svåra att behandla. Nyligen genomförda studier har undersökt sätt att minska förekomsten av CIED-infektioner, och användningen av det antibakteriella TYRX-höljet har dykt upp som en potentiell strategi för förebyggande. Andra strategier inklusive intraoperativ antibakteriell spolning och postoperativ oral antibiotika används ofta trots bristen på prospektiva studier som dokumenterar effekt, säkerhet och kostnadseffektivitet. Vi och andra har rapporterat en mycket låg förekomst (<1%) av CIED-infektioner hos högriskpatienter som får det antibakteriella TYRX-höljet. En spännande möjlighet är att det antibakteriella höljet kan användas istället för intraoperativ antibakteriell sköljning och postoperativ oral antibiotika. Därför finns det en viktig kunskapslucka om bästa praxis för att förhindra CIED-infektioner hos högriskindivider.

2.0 Bakgrund och specifika mål

SPECIFIK SYFTE: att testa hypotesen att användningen av det antibakteriella TYRX-höljet enbart inte är sämre än en strategi som använder det antibakteriella höljet och intraoperativt antibakteriellt spolningsmedel och postoperativa orala antibiotika för att minska hjärt-implanterbara infektioner hos patienter med ≥2 riskfaktorer för infektion .

CIED-infektioner är förödande men potentiellt förebyggbara komplikationer. Vi har tidigare genomfört en retrospektiv studie av det antibakteriella TYRX-höljet och fann att användning av enheten hos patienter med ≥2 riskfaktorer för CIED-infektion var associerad med en markant minskad infektionsfrekvens (0,4 % med enheten jämfört med 3 % utan, justerad oddskvot [95 % konfidensintervall]: 0,09 [0,01 till 0,73], P =0,02). Alla patienter i vår tidigare studie hade intraoperativ spolning av enhetens ficka med polymyxin-B/bacitracinlösning och fick rutinmässig postoperativ oral antibiotika i enlighet med lokal praxis. Huruvida användning av intraoperativa spolmedel och postoperativa antibiotika minskar risken för infektion har dock inte utvärderats i prospektiva, randomiserade studier. Dessutom är det okänt om dessa behandlingar ger någon ökad fördel jämfört med användningen av enbart det antibakteriella TYRX-höljet.

Med tanke på den betydande kostnaden för polymyxin-B/bacitracinlösning och oro över onödig användning av orala antibiotika och framväxande resistenta mikroorganismer, är det ytterst viktigt att fastställa om dessa behandlingar ger någon ökad fördel för patienter med hög risk för en CIED-infektion som får TYRX antibakteriellt hölje. Det specifika syftet med denna studie kommer att vara att prospektivt testa hypotesen att en infektionsriskreducerande strategi med enbart det antibakteriella TYRX-höljet inte är sämre än en strategi som använder kuvertet med intraoperativt antibakteriellt spolningsmedel och postoperativ oral antibiotika hos patienter som genomgår en CIED-procedur som har minst 2 CIED-infektionsriskfaktorer.

3.0 Tidigare djur- och människostudier

TYRX antibakteriella hölje förhindrade effektivt CIED-infektioner i en djurmodell. I en djurmodell av direkt bakteriell ympning i enhetsfickan visade det antibakteriella TYRX-höljet utmärkt aktivitet mot Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli och Acinetobacter baumannii. Viktigt är att systemiska nivåer av minocyklin och rifampin inte kunde detekteras.

Användning av det antibakteriella TYRX-höljet har associerats med en minskad förekomst av CIED-infektioner i retrospektiva studier av högriskpatienter. I en multicenterstudie var användningen av det antibakteriella TYRX-höljet associerat med en låg risk för CIED-infektioner (0,5%). Den relativt korta uppföljningsperioden (medelvärde: 1,9 månader) och avsaknaden av kontrollarm begränsade dock tolkningen av studiens resultat. Vi genomförde en retrospektiv kontrollerad studie av det antibakteriella TYRX-höljet hos patienter med minst 2 CIED-infektionsriskfaktorer på vår institution. Bland 260 TYRX-kuvertmottagare var incidensen av CIED-infektion efter en genomsnittlig 18,7 månaders uppföljningsperiod 0,4 %, jämfört med 3 % i 639 högriskkontroller som inte fick kuvertet (justerad oddskvot: 0,09, 95 % konfidens) intervall 0,01 till 0,73, P = 0,02). En annan retrospektiv studie vid ett högvolymcenter fann att prevalensen av CIED-infektioner minskade från 1,5 % till 0,6 % efter att det antibakteriella TYRX-höljet inleddes i praktiken (P = 0,03).

Baserat på dessa och andra studier utarbetades Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT). Denna landmärkestudie kommer att prospektivt utvärdera effektiviteten av det antibakteriella TYRX-A-höljet. Vår föreslagna studie kommer dock att komplettera WRAP-IT-studien eftersom vi specifikt kommer att utvärdera om det antibakteriella höljet TYRX-A ensamt erbjuder gott om skydd mot CIED-infektioner utan användning av intraoperativ antibakteriell lösning och postoperativ oral antibiotika.

6.0 Studieprocedurer

Apparatimplantation och uppföljning. CIED-procedurer kommer att utföras i enlighet med fastställda praxisriktlinjer. Perioperativa procedurer för att minska risken för CIED-infektion inklusive optimal hudförberedelse och intravenösa antibiotika (cefazolin eller vankomycin) kommer att tillämpas på alla patienter. Alla patienter kommer att få det TYRX-absorberbara antibakteriella kuvertet. Patienter som randomiserats till den intraoperativa antibakteriella irriganten/postoperativa orala antibiotikaarmen (kontroll) kommer att genomgå spolning av enhetens ficka med upp till 1 liter polymyxin-B/bacitracinlösning. Patienter i kontrollarmen kommer också att få 3 dagars postoperativ oral antibiotika (cefalexin 500 mg 3 gånger dagligen, klindamycin 300 mg 3 gånger dagligen, eller levofloxacin 500 mg en gång dagligen) enligt utredarens rutinbeställningspraxis med diskretion för varje enskild patient. Patienter som randomiserats till den experimentella armen kommer inte att få intraoperativ antibakteriell spolning (kommer att tillåtas spolning med upp till 1 liter steril saltlösning), inte heller postoperativ oral antibiotika.

Alla patienter kommer att följas efter sina procedurer enligt fastställda praxisriktlinjer. Åtminstone kommer patienter att ses 4 veckor efter proceduren för en sårkontroll, vid 6 månader, och sedan varje år eller oftare beroende på varje patients kliniska status. Ett digitalt fotografi av enhetens ficka kommer att tas vid det 4 veckor långa postoperativa besöket. Dessutom kommer studiesjuksköterskan att ringa varje patient 3 månader efter implantationen för att bedöma symtom och tecken på infektion. För studiens syfte kommer patienterna att fortsätta att följas i minst 6 månader efter ingreppet, men ytterligare uppföljningsdata efter sex månader kan samlas in kontinuerligt tills studien avslutas.

Fastställande av det primära effektmåttet: CIED-infektion efter en uppföljningsperiod på minst 6 månader. Studiens primära effektmått kommer att vara CIED-infektion som resulterar i fullständigt avlägsnande av CIED-systemet, antibiotikabehandling hos patienter som inte är kandidater för systemborttagning eller dödsfall på grund av CIED-infektion. För att undvika detektionsbias kommer vi prospektivt att tillämpa kriterier för definition av det primära effektmåttet och be behandlande läkare att noggrant dokumentera objektiva resultat.

Exempel på objektiva tecken på CIED-infektion.

Objektiva fynd av CIED-infektion

• Feber eller leukocytos utan en alternativ förklaring (t.ex. urinvägsinfektion eller lunginflammation)
• Ömhet, erytem eller värme vid pulsgeneratorns plats
• Purulent urladdning från pulsgeneratorplatsen (från snitt eller fistel)
• Positiva odlingar av blod- eller pulsgeneratorställen
• Vegetation som ansluter sig till CIED-hårdvara
• Purulent material i pulsgeneratorfickan vid reoperation

Ett digitalt fotografi av enhetens ficka kommer att tas rutinmässigt vid det postoperativa besöket och närhelst CIED-infektion är ett övervägande. I händelse av en misstänkt CIED-infektion kommer behandlande läkare att starkt uppmuntras att skaffa perifera blodkulturer innan antibiotikabehandling påbörjas och intraoperativa kulturer under avlägsnande av CIED-systemet. En panel av 3 läkare vid det koordinerande centret som är blinda för studieuppdrag (experimentell kontra kontroll) kommer självständigt att bedöma resultat i "realtid" och kommer att rösta om kriterierna för CIED-infektion har uppfyllts eller inte. En mindre ytlig infektion av snittet som inte involverar generatorfickan, inte resulterar i några systemiska symtom eller tecken, och som behandlas med antingen observation eller en kort kur med oral antibiotika, kommer inte att räknas som en CIED-infektion men kommer att vara betraktas som en sekundär endpoint.

Studietillsyn: Huvudutredaren vid varje studieplats kommer att ansvara för alla aspekter av studien på sina respektive platser. För att säkerställa trohet med studieprotokollet kommer en oberoende studiesamordnare vid Vanderbilt University som inte är direkt involverad i studien att granska vid initiering av studien och första patienten som registreras på varje plats, och sedan ett slumpmässigt urval (10 %) av patientjournaler på varje plats (inklusive Vanderbilt University) på en kontinuerlig basis som fastställs av övervakningsavtalet under hela studiens varaktighet, och utarbeta en rapport varje kvartal för studiens huvudutredare.