Terapia antibiótica perioperatoria para prevenir infecciones de dispositivos electrónicos implantables cardíacos. (ENVELOPE)

1.0 Antecedentes

La cantidad de dispositivos electrónicos implantables cardíacos (CIED) implantados cada año ha crecido rápidamente durante las últimas dos décadas, en gran parte debido al uso cada vez mayor de desfibriladores cardioversores implantables (DCI) y dispositivos capaces de administrar terapia de resincronización cardíaca (TRC). Los CIED se han utilizado cada vez más en pacientes mayores con múltiples comorbilidades médicas. Como resultado, las infecciones por CIED, definidas como infecciones que involucran el lugar del implante del generador (bolsillo) y/o los cables intravasculares, se han vuelto cada vez más prevalentes, y la tasa de crecimiento de las infecciones supera la de los procedimientos de CIED. El aumento en la incidencia de infecciones CIED ha superado el crecimiento en la implantación de dispositivos, en gran parte debido a la complejidad médica de los pacientes CIED de hoy. Estas devastadoras complicaciones están asociadas con un costo significativo, morbilidad y mortalidad. Las probabilidades de mortalidad tanto a corto como a largo plazo se duplican como mínimo en los pacientes que sufren infecciones por CIED, y la supervivencia a largo plazo es especialmente baja en las mujeres.

Los factores de riesgo específicos del paciente para las infecciones por CIED se han examinado en múltiples registros y estudios de casos y controles. Para pacientes con al menos dos factores de riesgo, la incidencia informada de infección por CIED es del 2 al 3%. El manejo de estas infecciones es complejo y costoso. La piedra angular de la gestión es la eliminación completa de todo el hardware infectado siempre que sea posible, lo que en sí mismo plantea riesgos significativos para los pacientes. Por lo tanto, la prevención de infecciones es crucial.

Las mejores prácticas para reducir las infecciones por CIED son un área activa de investigación. Dado que la mayoría de las infecciones se producen como resultado de la siembra de bacterias en el momento de la implantación o revisión del dispositivo, es obligatoria una cuidadosa atención a la técnica estéril estricta. La preparación óptima de la piel y los antibióticos intravenosos perioperatorios se han asociado con una tasa reducida de infecciones por CIED en estudios controlados aleatorios. Además, varios estudios retrospectivos recientes han sugerido un papel importante de la envoltura antibacteriana TYRX impregnada con minociclina y rifampicina en la reducción de infecciones. El dispositivo consta de 2 láminas de malla de polipropileno unidas en 3 lados con una costura de 3 mm y está disponible en 2 tamaños para acomodar marcapasos y generadores de impulsos ICD. Este sobre de polipropileno libera minociclina y rifampicina de un polímero de poliarilato bioabsorbible durante aproximadamente 7 días, directamente en el bolsillo del generador CIED.

Aparte de la preparación óptima de la piel y los antibióticos intravenosos perioperatorios, otras prácticas para reducir el riesgo de infecciones por CIED varían ampliamente. Muchos operadores utilizan una solución antibacteriana (p. ej., polimixina-B/bacitracina) para irrigar la bolsa durante la implantación del dispositivo. Además, muchos centros han adoptado el uso rutinario de antibióticos postoperatorios profilácticos para reducir el riesgo de infecciones por CIED. Sin embargo, ninguna de estas estrategias ha sido evaluada en estudios clínicos aleatorizados. La solución de irrigación antibacteriana es costosa y los antibióticos orales se asocian con un riesgo pequeño pero clínicamente importante de efectos adversos, incluida la infección por Clostridium difficile. Por lo tanto, se necesitan estudios prospectivos aleatorizados para evaluar la eficacia, seguridad y rentabilidad del enjuague antibacteriano intraoperatorio y los antibióticos orales posoperatorios.

Resumen de importancia: las infecciones por CIED constituyen complicaciones importantes de los implantes o revisiones de dispositivos y son cada vez más frecuentes. Las infecciones se asocian con una mayor morbilidad, mortalidad y costo, y son muy difíciles de tratar. Estudios recientes han explorado formas de reducir la incidencia de infecciones por CIED, y el uso de la cubierta antibacteriana TYRX ha surgido como una estrategia potencial para la prevención. Otras estrategias, como la irrigación antibacteriana intraoperatoria y los antibióticos orales posoperatorios, se usan comúnmente a pesar de la falta de estudios prospectivos que documenten la eficacia, la seguridad y la rentabilidad. Nosotros y otros hemos informado una incidencia muy baja (<1 %) de infecciones por CIED en pacientes de alto riesgo que reciben el sobre antibacteriano TYRX. Una posibilidad intrigante es que la envoltura antibacteriana se pueda usar en lugar del enjuague antibacteriano intraoperatorio y los antibióticos orales posoperatorios. Por lo tanto, existe una brecha de conocimiento importante sobre las mejores prácticas para prevenir las infecciones por CIED en personas de alto riesgo.

2.0 Justificación y objetivos específicos

OBJETIVO ESPECÍFICO: probar la hipótesis de que el uso de la envoltura antibacteriana TYRX sola no es inferior a una estrategia que usa la envoltura antibacteriana e irrigación antibacteriana intraoperatoria y antibióticos orales posoperatorios para la reducción de infecciones de dispositivos cardíacos implantables en pacientes con ≥2 factores de riesgo de infección .

Las infecciones por CIED son complicaciones devastadoras pero potencialmente prevenibles. Previamente, realizamos un estudio retrospectivo de la envoltura antibacteriana TYRX y descubrimos que el uso del dispositivo en pacientes con ≥2 factores de riesgo de infección por CIED se asoció con una tasa de infección marcadamente menor (0,4 % con el dispositivo versus 3 % sin él, razón de probabilidad ajustada [intervalo de confianza del 95 %]: 0,09 [0,01 a 0,73], P = 0,02). Todos los pacientes de nuestro estudio anterior tuvieron irrigación intraoperatoria del bolsillo del dispositivo con solución de polimixina-B/bacitracina y recibieron antibióticos orales postoperatorios de rutina de acuerdo con las prácticas locales. Sin embargo, no se ha evaluado en ensayos prospectivos aleatorizados si el uso de irrigantes intraoperatorios y antibióticos posoperatorios reduce el riesgo de infección. Además, se desconoce si estos tratamientos ofrecen algún beneficio incremental con respecto al uso de la cubierta antibacteriana TYRX sola.

Dado el costo significativo de la solución de polimixina-B/bacitracina y las preocupaciones sobre el uso innecesario de antibióticos orales y los microorganismos resistentes emergentes, es de vital importancia establecer si estos tratamientos ofrecen algún beneficio incremental para los pacientes con alto riesgo de infección por CIED que reciben el Sobre antibacteriano TYRX. El objetivo específico de este estudio será probar prospectivamente la hipótesis de que una estrategia de reducción del riesgo de infección que usa la envoltura antibacteriana TYRX sola no es inferior a una estrategia que usa la envoltura con irrigante antibacteriano intraoperatorio y antibióticos orales posoperatorios en pacientes sometidos a un procedimiento CIED que tienen al menos 2 factores de riesgo de infección CIED.

3.0 Estudios previos en animales y humanos

La envoltura antibacteriana TYRX previno eficazmente las infecciones por CIED en un modelo animal. En un modelo animal de inoculación bacteriana directa en el bolsillo del dispositivo, la envoltura antibacteriana TYRX mostró una excelente actividad contra Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli y Acinetobacter baumannii. Es importante destacar que los niveles sistémicos de minociclina y rifampicina fueron indetectables.

El uso de la cubierta antibacteriana TYRX se ha asociado con una incidencia reducida de infecciones por CIED en estudios retrospectivos de pacientes de alto riesgo. En un ensayo multicéntrico, el uso de la envoltura antibacteriana TYRX se asoció con un bajo riesgo de infecciones por CIED (0,5 %). Sin embargo, el período de seguimiento relativamente corto (media: 1,9 meses) y la falta de un grupo de control limitaron la interpretación de los resultados del estudio. Realizamos un estudio retrospectivo controlado de la envoltura antibacteriana TYRX en pacientes con al menos 2 factores de riesgo de infección CIED en nuestra institución. Entre los 260 receptores del sobre TYRX, la incidencia de infección por CIED después de un período de seguimiento medio de 18,7 meses fue del 0,4 %, en comparación con el 3 % en 639 controles de alto riesgo que no recibieron el sobre (odds ratio ajustado: 0,09, 95 % de confianza intervalo de 0,01 a 0,73, P = 0,02). Otro estudio retrospectivo en un centro de alto volumen encontró que la prevalencia de infecciones por CIED disminuyó del 1,5 % al 0,6 % después de que se instituyó la envoltura antibacteriana TYRX (P = 0,03).

Sobre la base de estos y otros estudios, se concibió el Ensayo mundial aleatorizado de prevención de infecciones CIED con sobre antibiótico (WRAP-IT). Este ensayo histórico evaluará prospectivamente la eficacia de la envoltura antibacteriana TYRX-A. Sin embargo, nuestro estudio propuesto será complementario al ensayo WRAP-IT porque evaluaremos específicamente si la envoltura antibacteriana TYRX-A por sí sola ofrece una amplia protección contra las infecciones por CIED sin el uso de una solución antibacteriana intraoperatoria y antibióticos orales posoperatorios.

6.0 Procedimientos de estudio

Implantación y seguimiento de dispositivos. Los procedimientos CIED se realizarán de acuerdo con las pautas de práctica establecidas. Se aplicarán a todos los pacientes procedimientos perioperatorios para reducir el riesgo de infección por CIED, incluida una preparación óptima de la piel y antibióticos intravenosos (cefazolina o vancomicina). Todos los pacientes recibirán el sobre antibacteriano absorbible TYRX. Los pacientes aleatorizados al brazo de irrigación antibacteriana intraoperatoria/antibiótico oral posoperatorio (control) se someterán a irrigación del bolsillo del dispositivo con hasta 1 litro de solución de polimixina-B/bacitracina. Los pacientes en el brazo de control también recibirán 3 días de antibióticos orales postoperatorios (cefalexina 500 mg 3 veces al día, clindamicina 300 mg 3 veces al día o levofloxacino 500 mg una vez al día) según la práctica de pedidos de rutina del investigador con discreción para cada paciente individual. Los pacientes asignados al azar al brazo experimental no recibirán irrigación antibacteriana intraoperatoria (se permitirá una irrigación con solución salina estéril de hasta 1 litro), ni antibióticos orales postoperatorios.

Todos los pacientes serán seguidos después de sus procedimientos de acuerdo con las pautas de práctica establecidas. Como mínimo, los pacientes serán vistos 4 semanas después del procedimiento para revisar la herida, a los 6 meses y luego cada año o con mayor frecuencia según lo dicte el estado clínico de cada paciente. Se capturará una fotografía digital del bolsillo del dispositivo en la visita posoperatoria de 4 semanas. Además, la enfermera del estudio llamará por teléfono a cada paciente 3 meses después de la implantación para evaluar los síntomas y signos de infección. A los fines del estudio, se continuará el seguimiento de los pacientes durante un mínimo de 6 meses después del procedimiento, pero se pueden recopilar datos de seguimiento adicionales después de seis meses de forma continua hasta que se cierre el estudio.

Determinación del punto final primario: infección por CIED después de un período de seguimiento mínimo de 6 meses. El criterio principal de valoración del estudio será la infección por CIED que resulte en la extracción completa del sistema CIED, la terapia con antibióticos en pacientes que no son candidatos para la extracción del sistema o la muerte debido a la infección por CIED. Para evitar el sesgo de detección, aplicaremos de forma prospectiva los criterios para la definición del criterio de valoración principal y pediremos a los médicos tratantes que documenten minuciosamente los hallazgos objetivos.

Ejemplos de signos objetivos de infección por CIED.

Hallazgos objetivos de infección por CIED

• Fiebre o leucocitosis sin una explicación alternativa (p. ej., infección del tracto urinario o neumonía)
• Sensibilidad, eritema o calor en el sitio del generador de pulso
• Secreción purulenta del sitio del generador de pulso (por incisión o fístula)
• Cultivos positivos en sangre o en el sitio del generador de pulso
• Vegetación adherente al hardware CIED
• Material purulento dentro del bolsillo del generador de impulsos tras la reoperación

Se capturará una fotografía digital del bolsillo del dispositivo de manera rutinaria en la visita posoperatoria y siempre que se considere una infección por CIED. En caso de sospecha de infección por CIED, se recomienda encarecidamente a los médicos tratantes que obtengan cultivos de sangre periférica antes de iniciar la terapia con antibióticos y cultivos intraoperatorios durante la extracción del sistema CIED. Un panel de 3 médicos en el centro coordinador que desconocen la asignación del estudio (experimental versus control) adjudicará de forma independiente los resultados en "tiempo real" y votará si se cumplen o no los criterios para la infección por CIED. Una infección superficial menor de la incisión que no involucre el bolsillo del generador, que no provoque ningún síntoma o signo sistémico y que se trate con observación o con un ciclo corto de antibióticos orales, no se contará como una infección por CIED, pero se considerará considerado un criterio de valoración secundario.

Supervisión del estudio: el investigador principal en cada lugar del estudio será responsable de todos los aspectos del estudio en sus respectivos sitios. Para garantizar la fidelidad con el protocolo del estudio, un coordinador de estudio independiente en la Universidad de Vanderbilt que no está directamente involucrado en el estudio revisará al inicio del estudio y al primer paciente inscrito en cada sitio, y luego una selección aleatoria (10 %) de los registros de pacientes en cada sitio (incluida la Universidad de Vanderbilt) de manera continua establecida por el acuerdo de monitoreo a lo largo de la duración del estudio, y preparar trimestralmente un informe para el investigador principal del estudio.