预防心脏植入式电子设备感染的围手术期抗生素治疗。 (ENVELOPE)

1.0 背景

在过去的二十年中，每年植入的心脏植入式电子设备 (CIED) 的数量增长迅速，这主要是由于植入式心律转复除颤器 (ICD) 和能够提供心脏再同步化治疗 (CRT) 的设备的广泛使用。 CIED 越来越多地用于患有多种内科合并症的老年患者。 因此，CIED 感染（定义为涉及发电机植入部位（口袋）和/或血管内导线的感染）变得越来越普遍，感染的增长率超过了 CIED 程序。 CIED 感染发病率的增加已经超过了装置植入的增长，这在很大程度上是由于当今 CIED 患者的医疗复杂性。 这些破坏性并发症与高昂的费用、发病率和死亡率有关。 患有 CIED 感染的患者的短期和长期死亡率至少翻了一番，而女性的长期生存率尤其低。

CIED 感染的患者特异性危险因素已在多项登记和病例对照研究中进行了检查。 对于具有至少两个危险因素的患者，报告的 CIED 感染发生率为 2-3%。 这些感染的管理既复杂又昂贵。 管理的基石是尽可能彻底移除所有受感染的硬件，这本身会给患者带来重大风险。 因此，预防感染至关重要。

减少 CIED 感染的最佳实践是一个活跃的研究领域。 由于大多数感染是在器械植入或修复时细菌播种的结果，因此必须特别注意严格的无菌技术。 在随机对照研究中，最佳备皮和围手术期静脉注射抗生素与 CIED 感染率降低有关。 此外，最近的几项回顾性研究表明，米诺环素和利福平浸渍的 TYRX 抗菌包膜在减少感染方面具有重要作用。 该设备由 2 个聚丙烯网片组成，在 3 个侧面连接 3 毫米接缝，有 2 种尺寸可供选择，以适应起搏器和 ICD 脉冲发生器。 这种聚丙烯包膜在大约 7 天内从可生物吸收的聚芳酯聚合物中释放米诺环素和利福平，直接进入 CIED 发生器口袋。

除了最佳的皮肤准备和围手术期静脉注射抗生素外，其他降低 CIED 感染风险的做法差异很大。 许多操作员使用抗菌溶液（例如，多粘菌素 B/杆菌肽）在设备植入过程中冲洗口袋。 此外，许多中心已经采用预防性术后抗生素的常规使用来降低 CIED 感染的风险。 然而，这些策略都没有在随机临床研究中得到评估。 抗菌冲洗液价格昂贵，口服抗生素与不良反应（包括艰难梭菌感染）的风险很小但在临床上很重要。 因此，需要进行前瞻性随机研究来评估术中抗菌冲洗和术后口服抗生素的有效性、安全性和成本效益。

意义总结：CIED 感染构成了装置植入或修正的主要并发症，并且正变得越来越普遍。 感染与发病率、死亡率和成本增加有关，并且很难治疗。 最近的研究探索了降低 CIED 感染发生率的方法，使用 TYRX 抗菌包膜已成为一种潜在的预防策略。 尽管缺乏记录疗效、安全性和成本效益的前瞻性研究，但仍常用其他策略，包括术中抗菌冲洗和术后口服抗生素。 我们和其他人报告说，在接受 TYRX 抗菌包膜的高危患者中，CIED 感染的发生率非常低 (<1%)。 一个有趣的可能性是可以使用抗菌包膜代替术中抗菌冲洗和术后口服抗生素。 因此，关于预防高危人群 CIED 感染的最佳实践存在重要的知识缺口。

2.0 基本原理和具体目标

具体目的：检验单独使用 TYRX 抗菌包膜的假设不劣于使用抗菌包膜和术中抗菌冲洗剂和术后口服抗生素的策略，以减少具有 ≥ 2 个感染危险因素的患者的心脏植入装置感染.

CIED 感染是具有破坏性但可能可预防的并发症。 我们之前对 TYRX 抗菌包膜进行了一项回顾性研究，发现在具有 ≥ 2 个 CIED 感染危险因素的患者中使用该装置与感染率显着降低相关（使用该装置为 0.4%，不使用该装置为 3%，调整后的比值比[95% 置信区间]：0.09 [0.01 至 0.73]，P =0.02)。 我们之前研究中的所有患者都在术中用多粘菌素 B/杆菌肽溶液冲洗了装置袋，并接受了与当地实践一致的常规术后口服抗生素。 然而，术中冲洗和术后使用抗生素是否会降低感染风险尚未在前瞻性随机试验中进行评估。 此外，尚不清楚这些治疗是否比单独使用 TYRX 抗菌包膜提供任何增量益处。

鉴于多粘菌素 B/杆菌肽溶液的高昂成本以及对不必要使用口服抗生素和新出现耐药微生物的担忧，确定这些治疗是否为接受 CIED 感染高风险患者提供任何增量益处至关重要TYRX 抗菌包膜。 本研究的具体目的是前瞻性地检验以下假设：在接受 CIED 手术的患者中，单独使用 TYRX 抗菌包膜的感染风险降低策略不劣于使用包膜与术中抗菌冲洗剂和术后口服抗生素的策略至少 2 个 CIED 感染危险因素。

3.0 以前的动物和人类研究

TYRX 抗菌包膜可有效预防动物模型中的 CIED 感染。 在直接将细菌接种到设备口袋的动物模型中，TYRX 抗菌包膜对表皮葡萄球菌、头葡萄球菌、大肠杆菌和鲍曼不动杆菌表现出出色的活性。 重要的是，未检测到米诺环素和利福平的全身水平。

在高危患者的回顾性研究中，使用 TYRX 抗菌包膜与 CIED 感染发生率降低有关。 在一项多中心试验中，使用 TYRX 抗菌包膜可降低 CIED 感染风险 (0.5%)。 然而，相对较短的随访期（平均：1.9 个月）和缺乏对照组限制了对研究结果的解释。 我们对我们机构至少有 2 种 CIED 感染危险因素的患者进行了 TYRX 抗菌包膜的回顾性对照研究。 在 260 名 TYRX 信封接受者中，平均 18.7 个月的随访期后 CIED 感染的发生率为 0.4%，而在 639 名未接受信封的高风险对照中为 3%（调整后的比值比：0.09，置信度为 95%）区间 0.01 至 0.73，P =0.02）。 另一项在高容量中心进行的回顾性研究发现，在 TYRX 抗菌包膜投入实践后，CIED 感染的患病率从 1.5% 下降到 0.6% (P = 0.03)。

基于这些和其他研究，全球随机抗生素包膜 CIED 感染预防试验 (WRAP-IT) 应运而生。 这项具有里程碑意义的试验将前瞻性地评估 TYRX-A 抗菌包膜的功效。 然而，我们提议的研究将是对 WRAP-IT 试验的补充，因为我们将专门评估单独使用 TYRX-A 抗菌包膜是否可以在不使用术中抗菌溶液和术后口服抗生素的情况下提供充分的 CIED 感染保护。

6.0 学习程序

装置植入和随访。 CIED 程序将按照既定的实践指南执行。 将对所有患者应用围手术期程序以降低 CIED 感染的风险，包括最佳皮肤准备和静脉注射抗生素（头孢唑林或万古霉素）。 所有患者都将收到 TYRX 可吸收抗菌包膜。 随机分配到术中抗菌冲洗剂/术后口服抗生素（对照）组的患者将使用最多 1 升的多粘菌素 B/杆菌肽溶液冲洗装置袋。 对照组患者还将接受为期 3 天的术后口服抗生素（头孢氨苄 500 毫克，每天 3 次，克林霉素 300 毫克，每天 3 次，或左氧氟沙星 500 毫克，每天一次），根据研究者的常规订购实践，根据每位患者的情况酌情决定。 随机分配到实验组的患者将不会接受术中抗菌冲洗（最多可使用 1 升无菌盐水冲洗），也不会接受术后口服抗生素。

根据既定的实践指南，所有患者在接受手术后都会接受随访。 至少，将在手术后 4 周、6 个月、然后每年一次或根据每位患者的临床状况要求更频繁地对患者进行伤口检查。 设备口袋的数码照片将在术后 4 周的访问中拍摄。 此外，研究护士将在植入后 3 个月给每位患者打电话，以评估感染的症状和体征。 出于研究目的，患者将在手术后至少继续随访 6 个月，但六个月后可能会连续收集额外的随访数据，直到研究结束。

主要终点的确定：至少 6 个月的随访期后 CIED 感染。 主要研究终点将是 CIED 感染导致完全移除 CIED 系统，对不适合系统移除的患者进行抗生素治疗，或因 CIED 感染导致死亡。 为避免检测偏差，我们将前瞻性地应用标准来定义主要终点，并要求治疗医师彻底记录客观发现。

CIED 感染的客观迹象示例。

CIED感染的客观发现

• 没有其他解释（例如，尿路感染或肺炎）的发烧或白细胞增多
• 脉冲发生器部位有压痛、红斑或发热
• 脉冲发生器部位的脓性分泌物（来自切口或瘘管）
• 阳性血液或脉冲发生器部位培养物
• 依附于 CIED 硬件的植被
• 再次手术时脉冲发生器口袋内有脓性物质

在术后就诊时以及每当考虑 CIED 感染时，将定期拍摄设备口袋的数码照片。 在怀疑 CIED 感染的情况下，强烈建议治疗医师在开始抗生素治疗之前进行外周血培养，并在 CIED 系统移除期间进行术中培养。 协调中心的 3 名对研究分配（实验与对照）不知情的医生组成的小组将“实时”独立判断结果，并将投票决定是否满足 CIED 感染的标准。 不涉及发生器袋的切口轻微浅表感染，不会导致任何全身症状或体征，并通过观察或短期口服抗生素治疗，不会被视为 CIED 感染，但会被视为次要终点。

研究监督：每个研究地点的首席研究员将负责各自地点研究的所有方面。 为确保符合研究方案，范德比尔特大学一名未直接参与研究的独立研究协调员将在研究开始时审查每个地点的第一位患者，然后随机选择 (10%) 患者记录在整个研究期间，在每个站点（包括范德比尔特大学）按照监测协议的规定连续进行，并每季度为研究的主要研究者准备一份报告。