Периоперационная антибиотикотерапия для предотвращения инфекций, связанных с имплантируемыми электронными устройствами сердца. (ENVELOPE)

1.0 Фон

Количество кардиоимплантируемых электронных устройств (CIED), имплантируемых каждый год, быстро росло за последние два десятилетия, в основном из-за расширения использования имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ICD) и устройств, способных проводить сердечную ресинхронизирующую терапию (CRT). CIED все чаще используются у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями. В результате инфекции CIED, определяемые как инфекции, поражающие место имплантации генератора (карман) и/или внутрисосудистые электроды, становятся все более распространенными, при этом темпы роста инфекций опережают темпы роста процедур CIED. Увеличение частоты инфекций CIED опережает рост имплантации устройств, в значительной степени из-за медицинской сложности сегодняшних пациентов с CIED. Эти разрушительные осложнения связаны со значительными затратами, заболеваемостью и смертностью. Вероятность как краткосрочной, так и долгосрочной смертности как минимум удваивается у пациентов, страдающих инфекциями CIED, а долгосрочная выживаемость особенно низкая у женщин.

Специфические для пациента факторы риска инфекций CIED изучались в нескольких регистрах и исследованиях случай-контроль. Для пациентов с по крайней мере двумя факторами риска зарегистрированная частота CIED-инфекции составляет 2-3%. Лечение этих инфекций сложно и дорого. Краеугольным камнем лечения является полное удаление всего зараженного оборудования, когда это возможно, что само по себе представляет значительный риск для пациентов. Поэтому профилактика инфекций имеет решающее значение.

Передовой опыт по снижению инфекций CIED является активной областью исследований. Поскольку большинство инфекций возникает в результате бактериального посева во время имплантации или ревизии устройства, необходимо тщательно соблюдать строгую стерильную технику. В рандомизированных контролируемых исследованиях оптимальная подготовка кожи и периоперационное внутривенное введение антибиотиков были связаны со снижением частоты инфекций CIED. Кроме того, несколько недавних ретроспективных исследований показали важную роль антибактериальной оболочки TYRX, пропитанной миноциклином и рифампином, в уменьшении инфекций. Устройство состоит из 2 листов полипропиленовой сетки, соединенных с 3 сторон швом 3 мм, и доступно в 2 размерах для размещения кардиостимуляторов и генераторов импульсов ИКД. Эта полипропиленовая оболочка высвобождает миноциклин и рифампицин из биорезорбируемого полиарилатного полимера в течение приблизительно 7 дней непосредственно в карман генератора CIED.

Помимо оптимальной подготовки кожи и периоперационного внутривенного введения антибиотиков, другие методы снижения риска инфекций CIED сильно различаются. Многие операторы используют антибактериальный раствор (например, полимиксин-В/бацитрацин) для промывания кармана во время имплантации устройства. Кроме того, во многих центрах принято рутинное использование профилактических послеоперационных антибиотиков для снижения риска инфекций CIED. Однако ни одна из этих стратегий не оценивалась в рандомизированных клинических исследованиях. Антибактериальный ирригационный раствор стоит дорого, а пероральные антибиотики связаны с небольшим, но клинически важным риском побочных эффектов, включая инфекцию Clostridium difficile. Таким образом, необходимы проспективные рандомизированные исследования для оценки эффективности, безопасности и рентабельности интраоперационного антибактериального полоскания и послеоперационного перорального приема антибиотиков.

Резюме важности: Инфекции CIED представляют собой серьезные осложнения имплантации или ревизии устройства и становятся все более распространенными. Инфекции связаны с повышенной заболеваемостью, смертностью и стоимостью, и их очень трудно лечить. В недавних исследованиях были изучены способы снижения частоты инфекций CIED, и использование антибактериальной оболочки TYRX стало потенциальной стратегией профилактики. Другие стратегии, включая интраоперационную антибактериальную ирригацию и послеоперационный пероральный прием антибиотиков, широко используются, несмотря на отсутствие проспективных исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и экономическую эффективность. Мы и другие сообщили об очень низкой частоте (<1%) инфекций CIED у пациентов с высоким риском, получающих антибактериальную оболочку TYRX. Одна интригующая возможность заключается в том, что антибактериальную оболочку можно использовать вместо интраоперационного антибактериального полоскания и послеоперационных пероральных антибиотиков. Таким образом, существует значительный пробел в знаниях о передовых методах предотвращения инфекций CIED у лиц с высоким риском.

2.0 Обоснование и конкретные цели

КОНКРЕТНАЯ ЦЕЛЬ: проверить гипотезу о том, что использование только антибактериальной оболочки TYRX не уступает стратегии использования антибактериальной оболочки и интраоперационных антибактериальных ирригационных и послеоперационных пероральных антибиотиков для снижения инфекций имплантируемых сердечных устройств у пациентов с ≥2 факторами риска инфекции .

Инфекции CIED являются разрушительными, но потенциально предотвратимыми осложнениями. Ранее мы провели ретроспективное исследование антибактериальной оболочки TYRX и обнаружили, что использование устройства у пациентов с ≥2 факторами риска инфекции CIED было связано с заметно сниженным уровнем инфицирования (0,4% с устройством по сравнению с 3% без него, скорректированное отношение шансов). [95% доверительный интервал]: 0,09 [от 0,01 до 0,73], P = 0,02). Все пациенты в нашем предыдущем исследовании подвергались интраоперационной промывке кармана устройства раствором полимиксина-В/бацитрацина и получали обычные послеоперационные пероральные антибиотики в соответствии с местной практикой. Однако в проспективных рандомизированных исследованиях не оценивалось, снижает ли использование интраоперационных ирригационных и послеоперационных антибиотиков риск инфекции. Более того, неизвестно, дают ли эти методы лечения какие-либо дополнительные преимущества по сравнению с использованием только антибактериальной оболочки TYRX.

Учитывая значительную стоимость раствора полимиксина-В/бацитрацина и опасения по поводу ненужного использования пероральных антибиотиков и появления резистентных микроорганизмов, крайне важно установить, дают ли эти методы лечения какие-либо дополнительные преимущества для пациентов с высоким риском инфекции CIED, которые получают Антибактериальная оболочка TYRX. Конкретной целью этого исследования будет проспективная проверка гипотезы о том, что стратегия снижения риска инфекции с использованием только антибактериальной оболочки TYRX не уступает стратегии с использованием оболочки с интраоперационной антибактериальной ирригационной и послеоперационной пероральной антибиотикотерапией у пациентов, перенесших процедуру CIED, у которых есть не менее 2 факторов риска инфекции CIED.

3.0 Предыдущие исследования на животных и людях

Антибактериальная оболочка TYRX эффективно предотвращала инфекции CIED на животных моделях. В животной модели прямой бактериальной инокуляции в карман устройства антибактериальная оболочка TYRX показала превосходную активность против Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli и Acinetobacter baumannii. Важно отметить, что системные уровни миноциклина и рифампина не определялись.

Использование антибактериальной оболочки TYRX было связано со снижением частоты инфекций CIED в ретроспективных исследованиях пациентов с высоким риском. В многоцентровом исследовании использование антибактериальной оболочки TYRX было связано с низким риском инфекций CIED (0,5%). Однако относительно короткий период наблюдения (в среднем 1,9 месяца) и отсутствие контрольной группы ограничивали интерпретацию результатов исследования. Мы провели ретроспективное контролируемое исследование антибактериальной оболочки TYRX у пациентов с как минимум двумя факторами риска инфекции CIED в нашем учреждении. Среди 260 реципиентов конверта TYRX частота CIED-инфекции после периода наблюдения в среднем 18,7 месяца составила 0,4% по сравнению с 3% среди 639 человек из группы высокого риска, которым не вводили конверт (скорректированное отношение шансов: 0,09, достоверность 95%). интервал от 0,01 до 0,73, р = 0,02). Другое ретроспективное исследование в крупном центре показало, что распространенность CIED-инфекций снизилась с 1,5% до 0,6% после того, как антибактериальная оболочка TYRX была введена в практику (P = 0,03).

На основе этих и других исследований было задумано Всемирное рандомизированное исследование по предотвращению инфекций CIED с применением антибиотиков (WRAP-IT). Это знаменательное исследование проспективно оценит эффективность антибактериальной оболочки TYRX-A. Тем не менее, предлагаемое нами исследование будет дополнять исследование WRAP-IT, поскольку мы специально оценим, обеспечивает ли антибактериальная оболочка TYRX-A достаточную защиту от инфекций CIED без использования интраоперационного антибактериального раствора и послеоперационных пероральных антибиотиков.

6.0 Процедуры исследования

Имплантация устройства и последующее наблюдение. Процедуры CIED будут выполняться в соответствии с установленными практическими рекомендациями. Всем пациентам будут применяться периоперационные процедуры для снижения риска инфекции CIED, включая оптимальную подготовку кожи и внутривенное введение антибиотиков (цефазолин или ванкомицин). Все пациенты получат рассасывающуюся антибактериальную оболочку TYRX. Пациенты, рандомизированные в группу интраоперационного антибактериального ирриганта/послеоперационного перорального антибиотика (контрольная группа), будут подвергаться промыванию кармана устройства до 1 л раствора полимиксина-В/бацитрацина. Пациенты в контрольной группе также будут получать послеоперационные пероральные антибиотики в течение 3 дней (цефалексин 500 мг 3 раза в день, клиндамицин 300 мг 3 раза в день или левофлоксацин 500 мг 1 раз в день) в соответствии с обычной практикой назначения исследователем с учетом каждого отдельного пациента. Пациенты, рандомизированные в экспериментальную группу, не будут получать интраоперационную антибактериальную ирригацию (будет разрешено орошение стерильным физиологическим раствором объемом до 1 литра) и послеоперационные пероральные антибиотики.

Все пациенты будут находиться под наблюдением после процедур в соответствии с установленными практическими рекомендациями. Как минимум, пациенты будут осмотрены через 4 недели после процедуры для проверки раны, через 6 месяцев, а затем каждый год или чаще, в зависимости от клинического состояния каждого пациента. Цифровая фотография кармана устройства будет сделана во время 4-недельного послеоперационного визита. Кроме того, медсестра-исследователь позвонит каждому пациенту через 3 месяца после имплантации, чтобы оценить симптомы и признаки инфекции. Для целей исследования пациенты будут продолжать наблюдаться в течение как минимум 6 месяцев после процедуры, но дополнительные данные последующего наблюдения через шесть месяцев могут собираться непрерывно, пока исследование не будет закрыто.

Установление первичной конечной точки: инфекция CIED после минимального 6-месячного периода наблюдения. Первичной конечной точкой исследования будет инфекция CIED, приводящая к полному удалению системы CIED, антибиотикотерапия у пациентов, которые не являются кандидатами на удаление системы, или смерть из-за инфекции CIED. Чтобы избежать систематической ошибки при обнаружении, мы проспективно применим критерии для определения первичной конечной точки и попросим лечащих врачей тщательно документировать объективные результаты.

Примеры объективных признаков инфекции CIED.

Объективные признаки инфекции CIED

• Лихорадка или лейкоцитоз без альтернативного объяснения (например, инфекция мочевыводящих путей или пневмония)
• Болезненность, эритема или теплота в месте установки генератора импульсов
• Гнойное отделяемое из места имплантации импульсов (из разреза или свища)
• Положительный результат посевов крови или генератора импульсов
• Растительность соответствует оборудованию CIED
• Гнойный материал в кармане генератора импульсов при повторной операции

Цифровая фотография кармана устройства будет делаться в плановом порядке во время послеоперационного визита и всякий раз, когда предполагается инфекция CIED. В случае подозрения на инфекцию CIED, лечащим врачам настоятельно рекомендуется получить культуры периферической крови до начала антибактериальной терапии и интраоперационные культуры во время удаления системы CIED. Группа из 3 врачей в координирующем центре, не имеющих представления о назначении исследования (экспериментальное или контрольное), будет независимо оценивать результаты в «реальном времени» и голосовать за соответствие критериям CIED-инфекции. Незначительная поверхностная инфекция разреза, которая не затрагивает карман генератора, не приводит к каким-либо системным симптомам или признакам и лечится либо наблюдением, либо коротким курсом пероральных антибиотиков, не будет считаться инфекцией CIED, но будет считается вторичной конечной точкой.

Надзор за исследованием: главный исследователь в каждом исследовательском центре будет нести ответственность за все аспекты исследования в своих соответствующих центрах. Чтобы обеспечить соответствие протоколу исследования, независимый координатор исследования в Университете Вандербильта, который не принимает непосредственного участия в исследовании, просматривает после начала исследования первого пациента, зарегистрированного в каждом центре, а затем случайный выбор (10%) записей пациентов. в каждом центре (включая Университет Вандербильта) на постоянной основе, установленной соглашением о мониторинге, на протяжении всего периода исследования и ежеквартально готовить отчет для главного исследователя исследования.