X4P-001 et Pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé (X4P-001-MELA)
Un essai de phase 1b du X4P-001 seul et avec du pembrolizumab chez des patients atteints de mélanome avancé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
X4P-001 est un antagoniste du CXCR4 biodisponible par voie orale qui a démontré une activité dans divers modèles de tumeurs. CXCR4 (récepteur de chimiokine C-X-C de type 4) est le récepteur de CXCL12 (ligand de chimiokine C-X-C de type 12). CXCL12 a une activité chimiotactique puissante pour les lymphocytes et les MDSC (cellules suppressives dérivées de la myéloïde), et est important dans le rattachement des cellules souches hématopoïétiques à la moelle osseuse. Le CXCR4 est également exprimé et actif sur plusieurs types de cancers humains, notamment le mélanome, le ccRCC et le cancer de l'ovaire. De plus, l'augmentation de l'expression de CXCR4 sur les cellules tumorales a été associée à une diminution significative de la survie globale des participants.
Dans les modèles animaux de cancer, il a été démontré que l'interférence avec la fonction CXCR4 perturbe le microenvironnement tumoral (TME) et démasque la tumeur contre l'attaque immunitaire par plusieurs mécanismes, notamment :
- Diminuer l'infiltration des MDSC
- Augmenter le rapport des cellules T CD8 + aux cellules Treg
- Éliminer la revascularisation tumorale
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal IgG4 kappa humanisé qui bloque l'interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. Le pembrolizumab est actuellement approuvé pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique. L'analyse d'échantillons de tumeurs avant et pendant le traitement dans une étude antérieure a démontré qu'une réponse clinique était associée à une augmentation de la densité des lymphocytes T CD8+ dans le parenchyme tumoral (au centre), tandis que la progression de la maladie était associée à de faibles niveaux persistants de ces cellules. Dans un modèle murin autochtone d'adénocarcinome pancréatique, la croissance tumorale persistante malgré l'administration d'anti-PD-L1 était également associée à l'échec des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur à pénétrer dans le TME malgré leur présence dans la circulation périphérique. Ce phénotype immunodéprimé était associé à la production de CXCL12 par les fibroblastes associés au cancer. De plus, l'administration d'un antagoniste CXCR4 (AMD3100) a induit une accumulation rapide de lymphocytes T parmi les cellules cancéreuses et, en combinaison avec l'anti-PD-L1, a réduit de manière synergique la croissance tumorale.
Sur la base de ces observations, l'hypothèse est qu'un antagonisme efficace de CXCR4 par X4P-001 serait potentiellement bénéfique chez les participants atteints de mélanome avancé et d'autres cancers par de multiples mécanismes, entraînant une attaque immunitaire anti-tumorale accrue.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Clinical Site
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Iowa
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Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
- Clinical Site
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Clinical Site
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
- Clinical Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Pour être éligible à cette étude, un patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants :
- Avoir au moins 18 ans.
- A signé le formulaire de consentement éclairé approuvé actuel.
- A un diagnostic histologiquement confirmé de mélanome malin.
- A au moins deux lésions cutanées distinctes adaptées aux biopsies à l'emporte-pièce (au moins 3 mm de diamètre).
- Pour les femmes en âge de procréer et les hommes, acceptez d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace à partir du dépistage, tout au long de l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Pour les femmes en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) le jour 1 avant le début du traitement à l'étude, et n'allaitent pas.
- Être disposé et capable de se conformer au calendrier, au traitement et aux biopsies spécifiés par ce protocole.
Critère d'exclusion:
Les patients présentant l'un des éléments suivants seront exclus de la participation à l'étude :
- A un indice de performance de grade 2 ou supérieur (critères de l'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
- A des événements indésirables cliniques aigus en cours NCI CTCAE Grade 2 ou plus résultant de traitements anticancéreux antérieurs (à l'exception de l'alopécie).
- A eu au cours des 6 derniers mois l'apparition ou la persistance d'une ou plusieurs des conditions médicales suivantes qui ne peuvent pas être contrôlées avec des soins médicaux habituels (par exemple, des soins d'urgence ou une hospitalisation) : angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, diabète, troubles épileptiques.
- A eu au cours des 6 derniers mois un ou plusieurs des événements suivants : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragie (grade CTC 3 ou 4), maladie hépatique chronique (répondant aux critères de la classe Child-Pugh B ou C), un deuxième tumeur maligne active nécessitant un traitement continu pendant l'essai, la transplantation d'organe.
- A subi dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude, ou devrait subir pendant la période d'étude, une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale
A, lors du dépistage, des tests sérologiques de laboratoire répondant à un ou plusieurs des critères suivants :
- Un test indéterminé ou positif pour les anticorps au virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 ou -2).
- Un test indéterminé ou positif pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC), à moins qu'il ne soit documenté qu'il n'y a pas de charge virale détectable sur deux échantillons indépendants.
- Un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg).
A, lors de la sélection, des tests de laboratoire de sécurité répondant à un ou plusieurs des critères suivants :
- Hémoglobine <9,0 g/dL
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500/μL
- Plaquettes <100 000/μL
- Créatinine> 2,0x LSN
- Aspartate transaminase sérique (AST)> 3x LSN
- Transaminase sérique d'alanine (ALT)> 3x LSN
- Bilirubine totale> 1,5x LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert)
- Rapport international normalisé (INR) > 1,5 x LSN (sauf sous anticoagulation thérapeutique).
- A déjà été traité avec une immunothérapie approuvée ou expérimentale, y compris des virus oncolytiques ou des agents dirigés contre CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ("inhibiteurs de point de contrôle").
- A déjà reçu un autre traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant le jour 1, y compris la radiothérapie ou la chimiothérapie. Pour les thérapies anticancéreuses expérimentales, l'intervalle sera déterminé en consultation avec le moniteur médical.
- A, dans les 2 semaines précédant le jour 1, pris régulièrement un médicament interdit en raison de l'interaction avec le CYP3A4.
- A, au début prévu du médicament à l'étude, une infection non contrôlée.
- A toute autre condition médicale ou personnelle qui, de l'avis de l'investigateur, peut potentiellement compromettre la sécurité ou la conformité du patient, ou peut empêcher le patient de mener à bien l'essai clinique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: X4P-001 + Pembrolizumab
X4P-001 seul, puis ajout de pembrolizumab
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X4P-001 Capsules de 100 mg, administrées par voie orale, dosage quotidien continu
Autres noms:
Pembrolizumab 2 mg/kg, administré en perfusion IV toutes les 3 semaines
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Incidence des événements indésirables liés au traitement (innocuité et tolérabilité)
Délai: Jusqu'à 13 semaines, à partir du moment de l'inscription jusqu'à la fin des études ou la fin anticipée.
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Jusqu'à 13 semaines, à partir du moment de l'inscription jusqu'à la fin des études ou la fin anticipée.
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Caractérisation histologique dans les biopsies séquentielles des lésions de mélanome
Délai: Jusqu'à 13 semaines, à partir du moment de l'inscription jusqu'à la fin des études ou la fin anticipée.
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Jusqu'à 13 semaines, à partir du moment de l'inscription jusqu'à la fin des études ou la fin anticipée.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Modifications des biomarqueurs sanguins
Délai: Jusqu'à 17 semaines, à partir du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude ou l'arrêt anticipé.
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Jusqu'à 17 semaines, à partir du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude ou l'arrêt anticipé.
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Concentration plasmatique minimale (Cmin)
Délai: Jusqu'à 9 semaines, du moment de l'inscription jusqu'à la fin du traitement.
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Jusqu'à 9 semaines, du moment de l'inscription jusqu'à la fin du traitement.
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Réponse tumorale clinique
Délai: Jusqu'à 17 semaines, à partir du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude ou l'arrêt anticipé.
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Jusqu'à 17 semaines, à partir du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude ou l'arrêt anticipé.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Lu Gan, MD, PhD, X4 Pharmaceuticals, Inc.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- X4P-001-MELA
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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