Pembrolizumab + Poly-ICLC dans le cancer du côlon MRP
Un essai de phase I/II sur le pembrolizumab (MK-3475) et le Poly-ICLC chez des patients atteints d'un cancer du côlon métastatique maîtrisant la réparation des mésappariements (MRP)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les gènes de réparation des mésappariements servent normalement à corriger les petits problèmes qui se produisent lorsque l'ADN est copié lorsque les cellules se divisent. En 1993, des chercheurs ont découvert que des mutations dans les gènes humains de réparation des mésappariements jouaient un rôle clé dans le développement de certaines formes de cancer colorectal ; les personnes déficientes en ces gènes de réparation des mésappariements courent un risque élevé de cancer colorectal. De nombreuses preuves ont montré que l'immunothérapie pourrait être la plus efficace contre ces cancers.
La protéine de mort cellulaire programmée 1, également connue sous le nom de PD-1, fonctionne comme un point de contrôle immunitaire, régulant à la baisse le système immunitaire en empêchant l'activation des lymphocytes T, ce qui réduit l'auto-immunité et favorise l'auto-tolérance. Une nouvelle classe de médicaments d'immunothérapie qui bloquent PD-1, les inhibiteurs de PD-1, activent le système immunitaire pour attaquer les tumeurs et sont donc utilisés avec un succès variable pour traiter certains types de cancer.
Les essais cliniques actuels montrent que les patients dont les tumeurs sont déficientes en réparation des mésappariements sont plus susceptibles de répondre aux médicaments anti-PD-1 immunostimulants, tels que le pembrolizumab, que ceux dont les tumeurs sont capables de réparer les mésappariements. L'idée est que plus le nombre de pépins d'ADN dans une cellule tumorale est élevé, plus elle produira de protéines anormales - et plus il y aura de protéines anormales générées, plus il y aura de chances que les cellules immunitaires du corps considèrent les cellules tumorales comme « étrangères ». " et ciblez-les pour la destruction. Jusqu'à présent, les inhibiteurs de PD-1 se sont révélés très prometteurs pour les patients atteints d'un cancer déficient en réparation des mésappariements, mais pas pour les patients atteints d'un cancer compétent en matière de réparation des mésappariements (MRP).
Dans cet essai clinique, les chercheurs ont émis l'hypothèse que le traitement des patients atteints d'un cancer du côlon MRP avec l'agent immunostimulant poly-ICLC générera une réponse inflammatoire, augmentant la reconnaissance des épitopes et le développement de lymphocytes T réactifs aux tumeurs au site de la tumeur. Cependant, les interférons alpha et gamma produits par le poly-ICLC augmenteront l'expression de PD-L1 et limiteront le développement de nouvelles cellules T. Ainsi, le blocage de PD1 augmentera l'efficacité du traitement par pembrolizumab.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Georgia
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Augusta, Georgia, États-Unis, 30912
- Georgia Cancer Center at Augusta University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Diagnostic/Condition d'entrée dans l'essai de phase 1 - Présence d'une tumeur maligne confirmée histologiquement ayant progressé après au moins une thérapie et pouvant être visualisée à l'imagerie. Une maladie mesurable n'est pas nécessaire. Les patients présentant des mutations ciblées connues doivent présenter une maladie évolutive sous traitement médicamenteux ciblé approprié.
Phase 2 - Présence d'un cancer du côlon MRP qui a progressé après au moins deux lignes de traitement. Dix patients seront inclus qui ont une maladie qui peut être biopsiée avant et après le traitement.
Critère d'intégration:
- Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
- Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 (Phase 2)
- Être disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale
- Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG
- Avoir une fonction organique adéquate, selon les laboratoires de dépistage effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement
- Les sujets en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
Critère d'exclusion:
- Participe actuellement / a déjà participé à une étude thérapeutique et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
- A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
- A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
- Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
- A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ
- A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
- A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2), d'hépatite B active (par exemple, HBsAg réactif) ou d'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
- A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
- A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: La phase 1
Cette phase « Run In » vise à déterminer si le poly-ICLC peut être combiné en toute sécurité avec des doses standard de pembrolizumab : je. Le pembrolizumab sera administré à raison de 200 mg par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines) ii. Poly-ICLC sera administré par voie intramusculaire (IM) deux fois par semaine à l'un des deux niveaux de dose : 1 mg ou 2 mg. Chaque niveau de dose recrutera 3 à 6 participants, jusqu'à 12 participants au total, en fonction de l'apparition de toxicités limitant la dose (DLT) à chaque niveau de dose. Les participants peuvent recevoir un traitement pendant 1 an (~ 17 cycles). |
200 mg de pembrolizumab seront administrés par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines
Autres noms:
La dose maximale tolérée de Poly ICLC sera administrée deux fois par semaine, à chaque cycle de 3 semaines : Semaine 1, Jours 1 et 4 Semaine 2, jours 8 et 11 Semaine 3, jours 15 et 18
Autres noms:
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Expérimental: Phase 2
Au cours de la phase 2, tous les participants recevront la dose standard de pembrolizumab (200 mg IV toutes les 3 semaines) en plus de la dose maximale tolérée de poly-ICLC (soit 1 mg, soit 2 mg), telle que déterminée par le bras de phase 1. Jusqu'à 30 participants seront traités au cours de la phase 2. Les participants peuvent recevoir un traitement pendant 1 an (~ 17 cycles). |
200 mg de pembrolizumab seront administrés par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines
Autres noms:
La dose maximale tolérée de Poly ICLC sera administrée deux fois par semaine, à chaque cycle de 3 semaines : Semaine 1, Jours 1 et 4 Semaine 2, jours 8 et 11 Semaine 3, jours 15 et 18
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée de Poly-ICLC pouvant être associée au pembrolizumab
Délai: 12 mois
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Un minimum de 3 participants seront traités au niveau de dose 1 (1 mg).
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12 mois
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Phases 1 et 2 : Déterminer le taux de réponse du cancer du côlon métastatique MRP (qui a progressé après deux lignes de traitement dans le contexte métastatique) à l'association du pembrolizumab et du Poly-ICLC
Délai: Du début à la progression de la maladie (prévu 12 à 24 mois)
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Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évalués par IRM : réponse complète (CR), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (PR), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = CR + PR.
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Du début à la progression de la maladie (prévu 12 à 24 mois)
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Déterminer le taux de survie global pour la réponse récurrente au cancer du côlon métastatique MRP à l'association de pembrolizumab et de Poly-ICLC
Délai: Du début à la progression de la maladie (jusqu'à 24 mois)
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Le taux de survie global de réponse à l'association de pembrolizumab et de poly-ICLC administrée à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) sera estimé avec l'intervalle de confiance correspondant à 95 %.
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Du début à la progression de la maladie (jusqu'à 24 mois)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer le profil des événements indésirables et les toxicités limitant la dose de l'association de pembrolizumab et de Poly-ICLC
Délai: 12 mois
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Le profil des événements indésirables sera présenté par niveau de dose du traitement combiné pour la partie de phase I.
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12 mois
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Déterminer le taux de survie sans progression sur 20 semaines du cancer du côlon métastatique MRP récurrent grâce à l'association de pembrolizumab et de Poly-ICLC
Délai: 20 semaines
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Le taux de survie sans progression à 20 semaines pour l'association de pembrolizumab et de poly-ICLC administrée à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) sera estimée avec l'intervalle de confiance correspondant à 95 %.
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20 semaines
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Déterminer la durée de réponse du cancer du côlon métastatique MRP récurrent à l'association de pembrolizumab et de Poly-ICLC
Délai: Du début à la progression de la maladie (jusqu'à 24 mois)
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La durée de réponse à l'association de pembrolizumab et de poly-ICLC administrée à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) sera estimée avec l'intervalle de confiance correspondant à 95 %.
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Du début à la progression de la maladie (jusqu'à 24 mois)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Asha Nayak, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
- Directeur d'études: Sharad Ghamande, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Maladies du côlon
- Maladies intestinales
- Tumeurs intestinales
- Tumeurs colorectales
- Tumeurs du côlon
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Agents antinéoplasiques
- Facteurs immunologiques
- Agents gastro-intestinaux
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Inducteurs d'interféron
- Laxatifs
- Pembrolizumab
- Poly ICLC
- Carboxyméthylcellulose sodique
- Poly I-C
Autres numéros d'identification d'étude
- GCC-16047
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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