Pembrolizumab + Poly-ICLC en cáncer de colon MRP
Un ensayo de fase I/II de pembrolizumab (MK-3475) y poli-ICLC en pacientes con cáncer de colon metastásico con capacidad para reparar el desajuste (MRP)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los genes de reparación de desajustes normalmente sirven para corregir los pequeños fallos que ocurren cuando se copia el ADN a medida que las células se dividen. En 1993, los investigadores descubrieron que las mutaciones en los genes humanos de reparación de desajustes juegan un papel clave en el desarrollo de ciertas formas de cáncer colorrectal; las personas que son deficientes en estos genes de reparación de desajustes tienen un alto riesgo de cáncer colorrectal. La evidencia acumulada ha demostrado que la inmunoterapia puede ser más efectiva contra estos cánceres.
La proteína de muerte celular programada 1, también conocida como PD-1, funciona como un punto de control inmunitario, regula a la baja el sistema inmunitario al evitar la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Una nueva clase de medicamentos de inmunoterapia que bloquean PD-1, los inhibidores de PD-1, activan el sistema inmunitario para atacar tumores y, por lo tanto, se usan con éxito variable para tratar algunos tipos de cáncer.
Los ensayos clínicos actuales muestran que los pacientes cuyos tumores son deficientes en la reparación de desajustes tienen más probabilidades de responder a los fármacos anti-PD-1 que estimulan el sistema inmunitario, como pembrolizumab, que aquellos con tumores capaces de reparar desajustes. La idea es que cuanto mayor sea el número de fallos en el ADN de una célula tumoral, más proteínas anormales producirá, y cuantas más proteínas anormales se generen, mayores serán las probabilidades de que las células inmunitarias del cuerpo consideren las células tumorales como "extrañas". y apuntarlos para su destrucción. Hasta el momento, los inhibidores de PD-1 se han mostrado muy prometedores para los pacientes con cáncer con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, pero no para los pacientes con cáncer competentes en la reparación de errores de emparejamiento (MRP).
En este ensayo clínico, los investigadores plantean la hipótesis de que tratar a los pacientes con cáncer de colon MRP con el agente inmunoestimulante poli-ICLC generará una respuesta inflamatoria, aumentando el reconocimiento del epítopo y el desarrollo de células T reactivas del tumor en el sitio del tumor. Sin embargo, el interferón alfa y gamma producido por el poli-ICLC aumentará la expresión de PD-L1 y limitará el desarrollo de nuevas células T. Por tanto, el bloqueo de PD1 aumentará la eficacia del tratamiento con pembrolizumab.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Georgia Cancer Center at Augusta University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Diagnóstico/Condición para ingresar a la Fase 1 del ensayo: presencia de una neoplasia maligna confirmada histológicamente que ha progresado después de al menos una terapia y que se puede visualizar en imágenes. No se requiere enfermedad medible. Los pacientes con mutaciones dirigidas conocidas deben tener una enfermedad progresiva con la terapia farmacológica dirigida adecuada.
Fase 2: presencia de cáncer de colon MRP que ha progresado después de al menos dos líneas de terapia. Se incluirán diez pacientes que tengan una enfermedad que se pueda biopsiar antes y después de la terapia.
Criterios de inclusión:
- Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
- Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 (Fase 2)
- Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral.
- Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG
- Tener una función orgánica adecuada, según los laboratorios de detección realizados dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.
- Los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
Criterio de exclusión:
- Participa actualmente/participó anteriormente en un estudio terapéutico y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
- Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
- Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
- Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
- Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
- Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2), hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
- Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
- Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase 1
Esta fase de "ejecución" tiene como objetivo determinar si poli-ICLC se puede combinar de forma segura con dosis estándar de pembrolizumab: i. Pembrolizumab se administrará 200 mg por vía intravenosa (IV) cada 3 semanas (cada 3 semanas) ii. Poly-ICLC se administrará por vía intramuscular (IM) dos veces por semana en uno de dos niveles de dosis: 1 mg o 2 mg. Cada nivel de dosis inscribirá de 3 a 6 participantes, hasta 12 participantes en total, dependiendo de la aparición de toxicidades limitantes de dosis (DLT) en cada nivel de dosificación. Los participantes pueden recibir tratamiento durante 1 año (~17 ciclos). |
Se administrarán 200 mg de pembrolizumab por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 3 semanas.
Otros nombres:
La dosis máxima tolerada de Poly ICLC se administrará dos veces por semana, en cada ciclo de 3 semanas: Semana 1, Días 1 y 4 Semana 2, Días 8 y 11 Semana 3, Días 15 y 18
Otros nombres:
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Experimental: Fase 2
En la Fase 2, todos los participantes recibirán la dosis estándar de pembrolizumab (200 mg IV cada 3 semanas) además de la dosis máxima tolerada de poli-ICLC (ya sea 1 mg o 2 mg), según lo determine el grupo de la Fase 1. Se tratarán hasta 30 participantes en la Fase 2. Los participantes pueden recibir tratamiento durante 1 año (~17 ciclos). |
Se administrarán 200 mg de pembrolizumab por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 3 semanas.
Otros nombres:
La dosis máxima tolerada de Poly ICLC se administrará dos veces por semana, en cada ciclo de 3 semanas: Semana 1, Días 1 y 4 Semana 2, Días 8 y 11 Semana 3, Días 15 y 18
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1: determinar la dosis máxima tolerada de Poly-ICLC que se puede combinar con pembrolizumab
Periodo de tiempo: 12 meses
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Se tratará a un mínimo de 3 participantes con el nivel de dosis 1 (1 mg).
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12 meses
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Fase 1 y 2: determinar la tasa de respuesta del cáncer de colon MRP metastásico (que ha progresado después de dos líneas de terapia en el entorno metastásico) a la combinación de pembrolizumab y Poly-ICLC
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad (esperado entre 12 y 24 meses)
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Criterios de evaluación por respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST v1.0) para lesiones diana y evaluados mediante resonancia magnética: respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (RP), disminución >=30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta global (OR) = CR + PR.
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Desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad (esperado entre 12 y 24 meses)
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Determinar la tasa de supervivencia general para la respuesta del cáncer de colon MRP metastásico recurrente a la combinación de pembrolizumab y Poly-ICLC
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad (hasta 24 meses)
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La tasa de supervivencia general de respuesta a la combinación de pembrolizumab y poli-ICLC administrada en la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) se estimará junto con el correspondiente intervalo de confianza del 95%.
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Desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad (hasta 24 meses)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determine el perfil de eventos adversos y las toxicidades limitantes de la dosis de la combinación de pembrolizumab y Poly-ICLC
Periodo de tiempo: 12 meses
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El perfil de eventos adversos se presentará por nivel de dosis del tratamiento combinado para la porción de la fase I.
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12 meses
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Determine la tasa de supervivencia libre de progresión a 20 semanas del cáncer de colon MRP metastásico recurrente con la combinación de pembrolizumab y Poly-ICLC
Periodo de tiempo: 20 semanas
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La tasa de supervivencia libre de progresión a 20 semanas para la combinación de pembrolizumab y poli-ICLC administrada en la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) se estimará junto con el correspondiente intervalo de confianza del 95 %.
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20 semanas
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Determinar la duración de la respuesta del cáncer de colon MRP metastásico recurrente a la combinación de pembrolizumab y Poly-ICLC
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad (hasta 24 meses)
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La duración de la respuesta a la combinación de pembrolizumab y poli-ICLC administrada en la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) se estimará junto con el correspondiente intervalo de confianza del 95%.
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Desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad (hasta 24 meses)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Asha Nayak, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
- Director de estudio: Sharad Ghamande, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
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- Factores inmunológicos
- Agentes Gastrointestinales
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Inductores de interferón
- Laxantes
- Pembrolizumab
- Poli ICLC
- Carboximetilcelulosa Sódica
- Poli IC
Otros números de identificación del estudio
- GCC-16047
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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