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Pembrolizumab + Poly-ICLC bei MRP-Darmkrebs

6. Juni 2024 aktualisiert von: Asha Nayak

Eine Phase-I/II-Studie mit Pembrolizumab (MK-3475) und Poly-ICLC bei Patienten mit metastasierendem Mismatch-Reparatur-kompetentem (MRP) Dickdarmkrebs

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, die Poly-ICLC-Dosis zu bestimmen, die sicher und verträglich ist, wenn sie bei Patienten mit Dickdarmkrebs mit Pembrolizumab kombiniert wird. Diese Studie wird auch untersuchen, wie die Kombination von Pembrolizumab und Poly-ICLC das Immunsystem im Blut des Patienten und im Tumor aktiviert; wie es die Größe und Anzahl von Tumoren bei jedem Patienten beeinflusst; und wie wirksam die Kombination bei Patienten mit Dickdarmkrebs ist, die wahrscheinlich nicht auf Pembrolizumab allein ansprechen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Mismatch-Reparaturgene dienen normalerweise dazu, die kleinen Störungen zu beheben, die auftreten, wenn DNA bei der Zellteilung kopiert wird. 1993 entdeckten Forscher, dass Mutationen in menschlichen Mismatch-Reparaturgenen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung bestimmter Formen von Darmkrebs spielen; Personen, denen diese Mismatch-Reparaturgene fehlen, haben ein hohes Risiko für Darmkrebs. Immer mehr Beweise haben gezeigt, dass eine Immuntherapie gegen diese Krebsarten am wirksamsten sein kann.

Das programmierte Zelltodprotein 1, auch bekannt als PD-1, fungiert als Immunkontrollpunkt und reguliert das Immunsystem herunter, indem es die Aktivierung von T-Zellen verhindert, was wiederum die Autoimmunität verringert und die Selbsttoleranz fördert. Eine neue Klasse von Immuntherapeutika, die PD-1 blockieren, die PD-1-Inhibitoren, aktivieren das Immunsystem, um Tumore anzugreifen, und werden daher mit unterschiedlichem Erfolg zur Behandlung einiger Krebsarten eingesetzt.

Aktuelle klinische Studien zeigen, dass Patienten mit Mismatch-Repair-defizienten Tumoren eher auf immunstärkende Anti-PD-1-Medikamente wie Pembrolizumab ansprechen als Patienten mit Mismatch-Repair-fähigen Tumoren. Die Idee ist, dass je mehr DNA-Störungen in einer Tumorzelle vorhanden sind, desto mehr abnormale Proteine ​​produziert sie – und je mehr abnormale Proteine ​​erzeugt werden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Immunzellen des Körpers die Tumorzellen als „fremd“ betrachten “ und zielen Sie darauf ab, sie zu zerstören. Bis jetzt haben sich PD-1-Inhibitoren als sehr vielversprechend für Krebspatienten mit Mismatch-Reparatur-Mangel erwiesen, aber nicht für Krebspatienten mit Mismatch-Reparatur-Kompetenz (MRP).

In dieser klinischen Studie stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die Behandlung von MRP-Darmkrebspatienten mit dem immunstimulierenden Wirkstoff Poly-ICLC eine Entzündungsreaktion hervorrufen, die Epitoperkennung und die Entwicklung von tumorreaktiven T-Zellen an der Tumorstelle steigern wird. Interferon alpha und gamma, das von Poly-ICLC produziert wird, erhöht jedoch die PD-L1-Expression und begrenzt die Entwicklung neuer T-Zellen. Somit erhöht die PD1-Blockade die Wirksamkeit der Behandlung mit Pembrolizumab.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

42

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30912
        • Georgia Cancer Center at Augusta University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Diagnose/Bedingung für den Eintritt in die Studie Phase 1 – Vorliegen einer histologisch bestätigten Malignität, die nach mindestens einer Therapie fortgeschritten ist und in der Bildgebung sichtbar gemacht werden kann. Eine messbare Erkrankung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit bekannten zielgerichteten Mutationen muss die Erkrankung unter der geeigneten zielgerichteten medikamentösen Therapie fortschreiten.

Phase 2 - Vorhandensein von MRP-Darmkrebs, der nach mindestens zwei Therapielinien fortgeschritten ist. Zehn Patienten werden eingeschlossen, deren Krankheit vor und nach der Therapie biopsiert werden kann.

Einschlusskriterien:

  • Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
  • Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 (Phase 2) haben
  • Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen
  • Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben
  • Eine angemessene Organfunktion haben, laut Screening-Labors, die innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden
  • Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

  • Teilnehmer/innen, die derzeit an einer therapeutischen Studie teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet haben
  • Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
  • Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
  • Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
  • Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper), aktiver Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
  • Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
  • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase 1

In dieser „Run-In“-Phase soll ermittelt werden, ob Poly-ICLC sicher mit Standarddosierungen von Pembrolizumab kombiniert werden kann:

ich. Pembrolizumab wird alle 3 Wochen (alle 3 Wochen) 200 mg intravenös (IV) verabreicht.

ii. Poly-ICLC wird zweimal wöchentlich intramuskulär (IM) in einer von zwei Dosierungen verabreicht: 1 mg oder 2 mg

An jeder Dosisstufe werden 3–6 Teilnehmer teilnehmen, insgesamt bis zu 12 Teilnehmer, abhängig vom Auftreten dosislimitierender Toxizitäten (DLT) bei jeder Dosierungsstufe.

Die Teilnehmer können ein Jahr lang behandelt werden (~17 Zyklen).
Arzneimittel: Pembrolizumab
200 mg Pembrolizumab werden intravenös an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht
Andere Namen:
  • Keytruda
  • MK-3475
Arzneimittel: Poly-ICLC

Die maximal tolerierte Dosis von Poly ICLC wird zweimal wöchentlich in jedem 3-Wochen-Zyklus verabreicht:

Woche 1, Tage 1 und 4

Woche 2, Tage 8 und 11

Woche 3, Tage 15 und 18

Andere Namen:
  • Hiltonol
  • Polyinosin-Polycytidylsäure-Polylysin-Carboxymethylcellulose
Experimental: Phase 2

In Phase 2 erhalten alle Teilnehmer die Standarddosis von Pembrolizumab (200 mg i.v. alle 3 Wochen) zusätzlich zur maximal tolerierten Dosis von Poly-ICLC (entweder 1 mg oder 2 mg), wie vom Phase-1-Arm festgelegt.

Bis zu 30 Teilnehmer werden in Phase 2 behandelt. Die Teilnehmer können ein Jahr lang (~17 Zyklen) behandelt werden.
Arzneimittel: Pembrolizumab
200 mg Pembrolizumab werden intravenös an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht
Andere Namen:
  • Keytruda
  • MK-3475
Arzneimittel: Poly-ICLC

Die maximal tolerierte Dosis von Poly ICLC wird zweimal wöchentlich in jedem 3-Wochen-Zyklus verabreicht:

Woche 1, Tage 1 und 4

Woche 2, Tage 8 und 11

Woche 3, Tage 15 und 18

Andere Namen:
  • Hiltonol
  • Polyinosin-Polycytidylsäure-Polylysin-Carboxymethylcellulose

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase 1: Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis von Poly-ICLC, die mit Pembrolizumab kombiniert werden kann
Zeitfenster: 12 Monate

Mindestens 3 Teilnehmer werden mit der Dosisstufe 1 (1 mg) behandelt.

  • Wenn bei 0 von 3 Teilnehmern dosislimitierende Toxizitäten (DLT) auftreten, erfolgt die Dosiserhöhung auf Dosisstufe 2 (2 mg).
  • Wenn bei einem von drei Teilnehmern DLT auftritt, wird einer Kohorte von weiteren drei Teilnehmern die gleiche Dosisstufe (1 mg) zugewiesen.
  • Wenn bei 2 oder mehr von 3 (oder 6) Teilnehmern DLT bei Dosisstufe 1 auftritt, wird die Einschreibung von Teilnehmern gestoppt.
12 Monate
Phase 1 und 2: Bestimmen Sie die Ansprechrate von metastasiertem MRP-Dickdarmkrebs (der nach zwei Therapielinien im metastasierten Umfeld fortgeschritten ist) auf die Kombination von Pembrolizumab und Poly-ICLC
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Fortschreiten der Krankheit (voraussichtlich 12–24 Monate)
Bewertungskriterien pro Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST v1.0) für Zielläsionen und bewertet durch MRT: Vollständige Reaktion (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partielle Reaktion (PR), >=30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Gesamtantwort (OR) = CR + PR.
Vom Ausgangswert bis zum Fortschreiten der Krankheit (voraussichtlich 12–24 Monate)
Bestimmen Sie die Gesamtüberlebensrate für die rezidivierende metastasierte MRP-Dickdarmkrebsreaktion auf die Kombination von Pembrolizumab und Poly-ICLC
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Fortschreiten der Krankheit (bis zu 24 Monate)
Die Gesamtüberlebensrate des Ansprechens auf die Kombination aus Pembrolizumab und Poly-ICLC, verabreicht in der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), wird zusammen mit dem entsprechenden 95 %-Konfidenzintervall geschätzt.
Vom Ausgangswert bis zum Fortschreiten der Krankheit (bis zu 24 Monate)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmen Sie das Nebenwirkungsprofil und die dosislimitierenden Toxizitäten der Kombination von Pembrolizumab und Poly-ICLC
Zeitfenster: 12 Monate
Das Nebenwirkungsprofil wird nach Dosisstufe der Kombinationsbehandlung für den Phase-I-Anteil dargestellt
12 Monate
Bestimmen Sie die 20-wöchige progressionsfreie Überlebensrate bei rezidivierendem metastasiertem MRP-Dickdarmkrebs in Kombination mit Pembrolizumab und Poly-ICLC
Zeitfenster: 20 Wochen
Die 20-wöchige progressionsfreie Überlebensrate für die Kombination von Pembrolizumab und Poly-ICLC, verabreicht in der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), wird zusammen mit dem entsprechenden 95 %-Konfidenzintervall geschätzt.
20 Wochen
Bestimmen Sie die Dauer der Reaktion von rezidivierendem metastasiertem MRP-Dickdarmkrebs auf die Kombination von Pembrolizumab und Poly-ICLC
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Fortschreiten der Krankheit (bis zu 24 Monate)
Die Dauer des Ansprechens auf die Kombination aus Pembrolizumab und Poly-ICLC, verabreicht in der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), wird zusammen mit dem entsprechenden 95 %-Konfidenzintervall geschätzt.
Vom Ausgangswert bis zum Fortschreiten der Krankheit (bis zu 24 Monate)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Asha Nayak

Mitarbeiter

Merck Sharp & Dohme LLC
Oncovir, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Asha Nayak, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
  • Studienleiter: Sharad Ghamande, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

10. Januar 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

29. Juli 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

29. Juli 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Juni 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Juli 2016

Zuerst gepostet (Geschätzt)

15. Juli 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. Juni 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Juni 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GCC-16047

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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