Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Пембролизумаб + Poly-ICLC при раке толстой кишки MRP

6 июня 2024 г. обновлено: Asha Nayak

Испытание фазы I/II пембролизумаба (MK-3475) и поли-ICLC у пациентов с раком толстой кишки, способным к репарации метастатического несоответствия (MRP)

Основная цель этого исследования — определить безопасную и переносимую дозу поли-ICLC в сочетании с пембролизумабом у пациентов с раком толстой кишки. В этом исследовании также будет оцениваться, как комбинация пембролизумаба и поли-ICLC активирует иммунную систему в крови пациента и внутри опухоли; как это влияет на размер и количество опухолей у каждого пациента; и насколько эффективна комбинация у пациентов с раком толстой кишки, который вряд ли будет реагировать на монотерапию пембролизумабом.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Гены репарации несоответствия обычно служат для устранения небольших сбоев, возникающих при копировании ДНК при делении клеток. В 1993 году исследователи обнаружили, что мутации в генах восстановления несоответствия человека играют ключевую роль в развитии некоторых форм колоректального рака; люди с дефицитом этих генов репарации несоответствия подвержены высокому риску колоректального рака. Накопленные данные показали, что иммунотерапия может быть наиболее эффективной против этих видов рака.

Белок запрограммированной гибели клеток 1, также известный как PD-1, функционирует как иммунная контрольная точка, подавляя иммунную систему, предотвращая активацию Т-клеток, что, в свою очередь, снижает аутоиммунитет и способствует самопереносимости. Новый класс иммунотерапевтических препаратов, которые блокируют PD-1, ингибиторы PD-1, активируют иммунную систему для атаки опухолей и поэтому используются с переменным успехом для лечения некоторых видов рака.

Текущие клинические испытания показывают, что пациенты с опухолями с недостаточной репарацией несоответствия с большей вероятностью реагируют на иммуностимулирующие препараты против PD-1, такие как пембролизумаб, чем пациенты с опухолями, способными к репарации несоответствия. Идея состоит в том, что чем больше количество глитчей ДНК в опухолевой клетке, тем больше аномальных белков она будет производить, и чем больше аномальных белков будет произведено, тем больше шансов, что иммунные клетки организма будут рассматривать опухолевые клетки как «чужеродные». " и нацелить их на уничтожение. До сих пор ингибиторы PD-1 продемонстрировали большие перспективы для пациентов с раком с недостаточностью репарации несоответствия, но не для пациентов с раком, способным к репарации несоответствия (MRP).

В этом клиническом испытании исследователи выдвинули гипотезу о том, что лечение пациентов с раком толстой кишки MRP с помощью иммуностимулирующего агента поли-ICLC вызовет воспалительную реакцию, увеличивая распознавание эпитопа и развитие опухоле-реактивных Т-клеток в месте опухоли. Однако интерферон альфа и гамма, продуцируемый поли-ICLC, будет увеличивать экспрессию PD-L1 и ограничивать развитие новых Т-клеток. Таким образом, блокада PD1 повысит эффективность лечения пембролизумабом.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

42

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Диагноз/условие для включения в исследование. Фаза 1. Наличие гистологически подтвержденного злокачественного новообразования, которое прогрессировало после по крайней мере одной терапии и может быть визуализировано при визуализации. Измеримое заболевание не требуется. Пациенты с известными целевыми мутациями должны иметь прогрессирующее заболевание на фоне соответствующей таргетной лекарственной терапии.

Фаза 2 - наличие рака толстой кишки MRP, который прогрессировал после как минимум двух линий терапии. Будут включены десять пациентов с заболеванием, биопсия которого может быть проведена до и после терапии.

Критерии включения:

  • Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование
  • Наличие измеримого заболевания на основе RECIST 1.1 (этап 2)
  • Быть готовым предоставить ткань из недавно полученного ядра или эксцизионной биопсии опухолевого поражения.
  • Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
  • Иметь адекватную функцию органов, согласно скрининговым лабораторным исследованиям, проведенным в течение 10 дней после начала лечения.
  • Субъекты детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

  • В настоящее время участвует/ранее участвовал в терапевтическом исследовании и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
  • Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
  • Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
  • Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
  • Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
  • Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
  • Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), активного гепатита В (например, реактивный HBsAg) или гепатита С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).
  • Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
  • Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза 1

Эта «обкаточная» фаза направлена ​​на то, чтобы определить, можно ли безопасно комбинировать поли-ICLC со стандартными дозами пембролизумаба:

я. Пембролизумаб будет вводиться по 200 мг внутривенно (в/в) каждые 3 недели (каждые 3 недели).

ii. Poly-ICLC будет вводиться внутримышечно (в/м) два раза в неделю в одном из двух уровней дозы: 1 мг или 2 мг.

В каждом уровне дозы будут участвовать 3-6 участников, всего до 12 участников, в зависимости от возникновения дозограничивающей токсичности (DLT) на каждом уровне дозировки.

Участники могут получать лечение в течение 1 года (~ 17 циклов).
Лекарство: пембролизумаб
200 мг пембролизумаба вводят внутривенно в 1-й день каждого 3-недельного цикла.
Другие имена:
  • Кейтруда
  • МК-3475
Лекарство: Поли-ICLC

Максимально переносимая доза Poly ICLC будет вводиться два раза в неделю в каждом 3-недельном цикле:

Неделя 1, дни 1 и 4

Неделя 2, дни 8 и 11

Неделя 3, дни 15 и 18

Другие имена:
  • Хилтонол
  • полиинозиновая-полицитидиловая кислота-полилизин-карбоксиметилцеллюлоза
Экспериментальный: Фаза 2

На этапе 2 все участники будут получать стандартную дозу пембролизумаба (200 мг внутривенно каждые 3 недели) в дополнение к максимально переносимой дозе поли-ICLC (1 мг или 2 мг), как определено группой фазы 1.

На этапе 2 пройдут лечение до 30 участников. Участники могут получать лечение в течение 1 года (~ 17 циклов).
Лекарство: пембролизумаб
200 мг пембролизумаба вводят внутривенно в 1-й день каждого 3-недельного цикла.
Другие имена:
  • Кейтруда
  • МК-3475
Лекарство: Поли-ICLC

Максимально переносимая доза Poly ICLC будет вводиться два раза в неделю в каждом 3-недельном цикле:

Неделя 1, дни 1 и 4

Неделя 2, дни 8 и 11

Неделя 3, дни 15 и 18

Другие имена:
  • Хилтонол
  • полиинозиновая-полицитидиловая кислота-полилизин-карбоксиметилцеллюлоза

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза 1: определение максимально переносимой дозы поли-ICLC, которую можно комбинировать с пембролизумабом.
Временное ограничение: 12 месяцев

Минимум 3 участника будут получать дозу уровня 1 (1 мг).

  • Если у 0 из 3 участников наблюдается дозолимитирующая токсичность (ДЛТ), то повышение дозы продолжится до уровня дозы 2 (2 мг).
  • Если у 1 из 3 участников возникнет ДЛТ, группе из трех дополнительных участников будет назначен тот же уровень дозы (1 мг).
  • Если у 2 или более участников из 3 (или 6) возникнет ДЛТ при уровне дозы 1, набор участников будет остановлен.
12 месяцев
Фаза 1 и 2: определение частоты ответа метастатического рака толстой кишки MRP (прогрессировавшего после двух линий терапии в метастатических условиях) на комбинацию пембролизумаба и поли-ICLC.
Временное ограничение: От исходного уровня до прогрессирования заболевания (ожидаемый период 12–24 месяца)
Критерии оценки ответа в критериях солидных опухолей (RECIST v1.0) для целевых поражений и оценке с помощью МРТ: полный ответ (CR), исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ (PR), >=30% уменьшение суммы наибольшего диаметра целевых поражений; Общий ответ (OR) = CR + PR.
От исходного уровня до прогрессирования заболевания (ожидаемый период 12–24 месяца)
Определить общую выживаемость при рецидивирующем метастатическом ответе MRP рака толстой кишки на комбинацию пембролизумаба и поли-ICLC.
Временное ограничение: От исходного уровня до прогрессирования заболевания (до 24 месяцев)
Общая выживаемость в ответ на комбинацию пембролизумаба и поли-ICLC, введенную в рекомендуемой дозе фазы 2 (RP2D), будет оцениваться вместе с соответствующим 95% доверительным интервалом.
От исходного уровня до прогрессирования заболевания (до 24 месяцев)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определить профиль нежелательных явлений и дозолимитирующую токсичность комбинации пембролизумаба и поли-ICLC.
Временное ограничение: 12 месяцев
Профиль нежелательных явлений будет представлен уровнем дозы комбинированного лечения для части I фазы.
12 месяцев
Определить 20-недельную выживаемость без прогрессирования рецидивирующего метастатического рака толстой кишки MRP при применении комбинации пембролизумаба и поли-ICLC.
Временное ограничение: 20 недель
20-недельная выживаемость без прогрессирования для комбинации пембролизумаба и поли-ICLC, вводимых в рекомендованной дозе фазы 2 (RP2D), будет оцениваться вместе с соответствующим 95% доверительным интервалом.
20 недель
Определить продолжительность ответа рецидивирующего метастатического рака толстой кишки MRP на комбинацию пембролизумаба и поли-ICLC.
Временное ограничение: От исходного уровня до прогрессирования заболевания (до 24 месяцев)
Продолжительность ответа на комбинацию пембролизумаба и поли-ICLC, введенную в рекомендованной дозе фазы 2 (RP2D), будет оцениваться вместе с соответствующим 95% доверительным интервалом.
От исходного уровня до прогрессирования заболевания (до 24 месяцев)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Asha Nayak

Соавторы

Merck Sharp & Dohme LLC
Oncovir, Inc.

Следователи

  • Главный следователь: Asha Nayak, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
  • Директор по исследованиям: Sharad Ghamande, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

10 января 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

29 июля 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

29 июля 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

15 июня 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 июля 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

15 июля 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 июня 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 июня 2024 г.

Последняя проверка

1 июня 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • GCC-16047

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться