Pembrolizumab + Poly-ICLC vid MRP tjocktarmscancer
En fas I/II-studie av Pembrolizumab (MK-3475) och poly-ICLC hos patienter med tjocktarmscancer som är kompetent att reparera metastaserad missmatchning (MRP).
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Mismatch reparationsgener tjänar normalt till att fixa de små glitcharna som uppstår när DNA kopieras när celler delar sig. 1993 upptäckte forskare att mutationer i mänskliga gener för reparation av missmatchning spelar en nyckelroll i utvecklingen av vissa former av kolorektal cancer; individer som har brist på dessa reparationsgener för felmatchning löper hög risk för kolorektal cancer. Ackumulerande bevis har visat att immunterapi kan vara mest effektiv mot dessa cancerformer.
Programmerat celldödsprotein 1, även känt som PD-1, fungerar som en immunkontrollpunkt, som nedreglerar immunsystemet genom att förhindra aktivering av T-celler, vilket i sin tur minskar autoimmunitet och främjar självtolerans. En ny klass av immunterapiläkemedel som blockerar PD-1, PD-1-hämmarna, aktiverar immunsystemet för att attackera tumörer och används därför med varierande framgång för att behandla vissa typer av cancer.
Aktuella kliniska prövningar visar att patienter vars tumörer har bristfällig reparering är mer benägna att svara på immunförstärkande anti-PD-1-läkemedel - såsom pembrolizumab - än de med tumörer som är skickliga på att reparera missmatchning. Tanken är att ju fler DNA-fel i en tumörcell, desto fler onormala proteiner kommer den att producera - och ju fler onormala proteiner som genereras, desto större chans är det att kroppens immunceller kommer att betrakta tumörcellerna som "främmande " och rikta in dem för förstörelse. Hittills har PD-1-hämmare visat sig vara mycket lovande för cancerpatienter med bristfällig matchningsreparation, men inte för cancerpatienter med missmatch reparation (MRP).
I denna kliniska prövning antar forskarna att behandling av MRP-tjocktarmscancerpatienter med immunstimulerande medel poly-ICLC kommer att generera ett inflammatoriskt svar, vilket ökar epitopigenkänningen och utvecklingen av tumörreaktiva T-celler på tumörstället. Emellertid kommer interferon alfa och gamma som produceras av poly-ICLC att öka PD-L1-uttrycket och begränsa utvecklingen av nya T-celler. Således kommer PD1-blockad att öka effektiviteten av behandlingen med pembrolizumab.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Georgia
-
Augusta, Georgia, Förenta staterna, 30912
- Georgia Cancer Center at Augusta University
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Diagnos/tillstånd för inträde i försöksfas 1 - Förekomst av histologiskt bekräftad malignitet som har fortskridit efter minst en behandling och som kan visualiseras på bildbehandling. Mätbar sjukdom krävs inte. Patienter med kända inriktningsbara mutationer måste ha progressiv sjukdom vid lämplig riktad läkemedelsbehandling.
Fas 2 - Förekomst av MRP-tjocktarmscancer som har utvecklats efter minst två behandlingslinjer. Tio patienter kommer att inkluderas som har sjukdom som kan biopsieras före och efter behandling.
Inklusionskriterier:
- Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången
- Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 (Fas 2)
- Var villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärna eller excisionsbiopsi av en tumörskada
- Ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale
- Ha adekvat organfunktion, enligt screeninglaboratorier som utförts inom 10 dagar efter behandlingsstart
- Försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
Exklusions kriterier:
- Deltog för närvarande/deltog tidigare i en terapeutisk studie och fick studieterapi eller använde en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen
- Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
- Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
- Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen
- Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer
- Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel
- Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar), aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
- Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
- Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Fas 1
Denna "Run In"-fas syftar till att avgöra om poly-ICLC säkert kan kombineras med standarddoser av pembrolizumab: i. Pembrolizumab kommer att administreras 200 mg intravenöst (IV) var tredje vecka (q3w) ii. Poly-ICLC kommer att administreras intramuskulärt (IM) två gånger i veckan i en av två dosnivåer: 1 mg eller 2 mg Varje dosnivå kommer att registrera 3-6 deltagare, upp till 12 deltagare totalt, beroende på förekomsten av dosbegränsande toxicitet (DLT) vid varje doseringsnivå. Deltagarna kan få behandling i 1 år (~17 cykler). |
200 mg pembrolizumab kommer att ges intravenöst på dag 1 i varje 3-veckorscykel
Andra namn:
Den maximala tolererade dosen av Poly ICLC kommer att ges två gånger i veckan, i varje 3-veckorscykel: Vecka 1, dag 1 och 4 Vecka 2, dag 8 och 11 Vecka 3, dag 15 och 18
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas 2
I fas 2 kommer alla deltagare att få standarddosen av pembrolizumab (200 mg IV q3w) utöver den maximalt tolererade dosen av poly-ICLC (antingen 1 mg eller 2 mg), som bestäms av Fas 1-armen. Upp till 30 deltagare kommer att behandlas i fas 2. Deltagare kan få behandling i 1 år (~17 cykler). |
200 mg pembrolizumab kommer att ges intravenöst på dag 1 i varje 3-veckorscykel
Andra namn:
Den maximala tolererade dosen av Poly ICLC kommer att ges två gånger i veckan, i varje 3-veckorscykel: Vecka 1, dag 1 och 4 Vecka 2, dag 8 och 11 Vecka 3, dag 15 och 18
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas 1: Bestäm den maximalt tolererade dosen av poly-ICLC som kan kombineras med Pembrolizumab
Tidsram: 12 månader
|
Minst 3 deltagare kommer att behandlas på dosnivå 1 (1 mg).
|
12 månader
|
|
Fas 1 och 2: Bestäm svarsfrekvensen för metastaserad MRP-tjocktarmscancer (som har fortskridit efter två behandlingslinjer i metastaserande miljö) på kombinationen av Pembrolizumab och poly-ICLC
Tidsram: Från baslinje till sjukdomsprogression (Förväntad 12-24 månader)
|
Kriterier för utvärdering av per svar i solida tumörer (RECIST v1.0) för målskador och utvärderade med MRT: fullständigt svar (CR), försvinnande av alla målskador; Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador; Totalt svar (OR) = CR + PR.
|
Från baslinje till sjukdomsprogression (Förväntad 12-24 månader)
|
|
Bestäm den totala överlevnaden för återkommande metastaserande MRP-tjocktarmscancerrespons på kombinationen av Pembrolizumab och poly-ICLC
Tidsram: Från baslinje till sjukdomsprogression (upp till 24 månader)
|
Den totala överlevnadsfrekvensen för svar på kombinationen av pembrolizumab och poly-ICLC administrerad vid den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) kommer att uppskattas tillsammans med motsvarande 95 % konfidensintervall.
|
Från baslinje till sjukdomsprogression (upp till 24 månader)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bestäm biverkningsprofilen och dosbegränsande toxiciteter av kombinationen av Pembrolizumab och poly-ICLC
Tidsram: 12 månader
|
Biverkningsprofilen kommer att presenteras efter dosnivå av kombinationsbehandlingen för fas I-delen
|
12 månader
|
|
Bestäm 20-veckors progressionsfri överlevnadsfrekvens av återkommande metastaserad MRP koloncancer till kombinationen av Pembrolizumab och poly-ICLC
Tidsram: 20 veckor
|
Den 20-veckors progressionsfria överlevnaden för kombinationen av pembrolizumab och poly-ICLC administrerad vid den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) kommer att uppskattas tillsammans med motsvarande 95 % konfidensintervall.
|
20 veckor
|
|
Bestäm varaktigheten av svar av återkommande metastaserande MRP-tjocktarmscancer på kombinationen av Pembrolizumab och poly-ICLC
Tidsram: Från baslinje till sjukdomsprogression (upp till 24 månader)
|
Varaktigheten av svaret på kombinationen av pembrolizumab och poly-ICLC administrerad vid den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) kommer att uppskattas tillsammans med motsvarande 95 % konfidensintervall.
|
Från baslinje till sjukdomsprogression (upp till 24 månader)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Asha Nayak, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
- Studierektor: Sharad Ghamande, MD, Georgia Cancer Center at Augusta University
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Gastrointestinala sjukdomar
- Kolonsjukdomar
- Tarmsjukdomar
- Intestinala neoplasmer
- Kolorektala neoplasmer
- Kolonneoplasmer
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Antivirala medel
- Antineoplastiska medel
- Immunologiska faktorer
- Gastrointestinala medel
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Immune Checkpoint-hämmare
- Interferoninducerare
- Laxermedel
- Pembrolizumab
- Poly ICLC
- Karboximetylcellulosa Natrium
- Poly I-C
Andra studie-ID-nummer
- GCC-16047
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .