Nivolumab néoadjuvant avec et sans urélumab chez les patients non éligibles au cisplatine ou refusant la chimiothérapie atteints d'un carcinome urothélial de la vessie à invasion musculaire

Critère d'intégration:

• Refuser électivement une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine ou
• Inéligible pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine sur la base d'au moins un des critères suivants :
• Clairance de la créatinine < 60 ml/min
• Statut ECOG =2
• Perte auditive de grade > 2
• Neuropathie de grade > 2
• Insuffisance cardiaque de classe III de la New York Heart Association
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement

• Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes :

  a) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 (doit être stable par rapport à tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude) b) Plaquettes ≥ 100 K/mm3 (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines de la première administration du médicament à l'étude) c) Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL d) Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 x LSN e) ALT et AST ≤ 3,0 x LSN f) Clairance de la créatinine sérique (ClCr) ≥ 30 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault, voir la formule ci-dessous :

• ClCr = [140-âge (années)] x poids (kg) / [72 x Cr sérique (mg/dL)] (si le patient est une femme, multiplier ce qui précède par 0,85)
• Patients qui donnent un consentement éclairé écrit obtenu conformément aux directives locales

Critère d'exclusion:

• - Patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique, évalué sur l'imagerie radiographique de base obtenue dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude. L'imagerie radiographique requise comprend :

  a) Abdomen/Bassin - tomodensitométrie b) Thorax - radiographie pulmonaire ou tomodensitométrie

• Les patients ayant des voies urinaires supérieures concomitantes (c.-à-d. uretère, bassinet du rein) carcinome urothélial invasif.
• Patients atteints d'une autre deuxième tumeur maligne active autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes et le cancer biochimique de la prostate en rechute
• - Patients ayant reçu la dernière administration d'un traitement anticancéreux comprenant une chimiothérapie, une immunothérapie et des anticorps monoclonaux ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par ex. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG3, anti-CTLA-4) ou des molécules costimulatrices immunitaires (par ex. anti-CD137, anti-OX40, anti-GITR).
• Patients ayant subi une radiothérapie ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne se sont pas remis des toxicités de la radiothérapie
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par ex. intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne), biopsie ouverte ou lésion traumatique importante ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou patients ayant subi des interventions mineures (c.-à-d. TURBT), biopsies percutanées ou mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire ≤ 1 semaine avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure
• Patients ayant des antécédents de stéatohépatite alcoolique ou non alcoolique (NASH), d'hépatite auto-immune ou d'hépatite médicamenteuse de grade 3-4. (Remarque : les patients présentant des signes radiographiques de stéatohépatite sont exclus à moins qu'une biopsie du foie ne soit obtenue ne démontrant aucun signe de stéatohépatite alcoolique ou non alcoolique).
• Patient ayant des antécédents de greffe d'organe solide ou de greffe allogénique de moelle osseuse.

• Patients présentant l'une des conditions médicales graves et/ou non contrôlées suivantes qui pourraient compromettre la participation à l'étude :

  1. Maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  je. Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires graves non contrôlées

ii. Bradycardie au repos cliniquement significative

iii. L'un des éléments suivants dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude : infarctus du myocarde (IM), angor sévère/instable, pontage aortocoronarien (CABG), insuffisance cardiaque congestive (ICC), accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire (EP)

iv. Hypertension non contrôlée définie par une PAS ≥ 160 mm Hg et/ou une PAD ≥ 100 mm Hg, avec ou sans médicament(s) antihypertenseur(s)

b) Cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante

c) Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire)

d) Diagnostic connu de toute condition (c.-à-d. post-hématopoïétique ou greffe d'organe, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, maladie inflammatoire de l'intestin, etc.) nécessitant un traitement immunosuppresseur chronique. L'utilisation de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour le traitement de l'arthrose et d'inhibiteurs de la synthèse de l'acide urique pour le traitement de la goutte est autorisée. Pour toute question, veuillez consulter la chaire d'étude.

e) Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par ex. infection active ou non contrôlée, diabète non contrôlé) pouvant entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole

• Femmes enceintes ou allaitantes
• Femmes en âge de procréer, biologiquement capables de concevoir et n'utilisant pas deux formes de contraception très efficaces. Une contraception hautement efficace doit être utilisée tout au long de l'essai et jusqu'à 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (par ex. préservatif masculin avec spermicide; diaphragme avec spermicide; dispositif intra-utérin). Les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude
• Hommes fertiles ne souhaitant pas utiliser la contraception, comme indiqué ci-dessus
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole