Nivolumab neoadiuvante con e senza urelumab in pazienti non idonei al cisplatino o che rifiutano la chemioterapia con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica

Criterio di inclusione:

• Rifiuto elettivo della chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino o
• Non idoneo a ricevere chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino sulla base di almeno uno dei seguenti criteri:
• Clearance della creatinina < 60 ml/min
• Stato ECOG =2
• Perdita dell'udito di grado > 2
• Neuropatia di grado > 2
• Insufficienza cardiaca di classe III della New York Heart Association
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso

• I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio:

  a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 (deve essere stabile al di fuori di qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio) b) Piastrine ≥ 100 K/mm3 (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane della prima somministrazione del farmaco in studio) c) Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL d) Bilirubina totale sierica: ≤ 1,5 x ULN e) ALT e AST ≤ 3,0 x ULN f) Clearance della creatinina sierica (CrCl) ≥ 30 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, vedere la formula seguente:

• CrCl = [140-età (anni)] x peso (kg) / [72 x Cr sierica (mg/dL)] (se il paziente è una donna moltiplicare quanto sopra per 0,85)
• Pazienti che danno un consenso informato scritto ottenuto secondo le linee guida locali

Criteri di esclusione:

• - Pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico localmente avanzato valutato su immagini radiografiche al basale ottenute entro 28 giorni prima della registrazione allo studio. L'imaging radiografico richiesto comprende:

  a) Addome/bacino - TAC b) Torace - radiografia del torace o TAC

• Pazienti con concomitante tratto urinario superiore (es. uretere, pelvi renale) carcinoma uroteliale invasivo.
• Pazienti con un altro secondo tumore maligno attivo diverso dai tumori cutanei non melanoma e dal carcinoma prostatico biochimico recidivato
• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di una terapia antitumorale tra cui chemioterapia, immunoterapia e anticorpi monoclonali ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ad es. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG3, anti-CTLA-4) o molecole di costimolazione immunitaria (es. agenti diretti anti-CD137, anti-OX40, anti-GITR).
• Pazienti sottoposti a radioterapia ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dalle tossicità da radioterapia
• Pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o pazienti che hanno subito procedure minori (ad es. TURBT), biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare ≤ 1 settimana prima dell'inizio del farmaco in studio, o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
• Pazienti con anamnesi di steatoepatite alcolica o non alcolica (NASH), epatite autoimmune o precedente epatite correlata a farmaci di grado 3-4. (Nota: i pazienti con evidenza radiografica di steatoepatite sono esclusi a meno che non si ottenga una biopsia epatica che non dimostri alcuna evidenza di steatoepatite alcolica o non alcolica).
• Paziente con anamnesi di precedente trapianto di organo solido o di midollo osseo allogenico.

• Pazienti con una delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio:

  1. Malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

  io. Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari incontrollate

ii. Bradicardia a riposo clinicamente significativa

iii.Qualsiasi dei seguenti entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio: infarto del miocardio (MI), angina grave/instabile, innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG), insufficienza cardiaca congestizia (CHF), incidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare (EP)

iv. Ipertensione incontrollata definita da una PAS ≥ 160 mm Hg e/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi

b) Cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente

c) Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio)

d) Diagnosi nota di qualsiasi condizione (es. post-ematopoietico o trapianto d'organo, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, ecc.) che richiedono una terapia immunosoppressiva cronica. È consentito l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per il trattamento dell'osteoartrosi e di inibitori della sintesi di acido urico per il trattamento della gotta. Per domande, consultare la cattedra di studio.

e) Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere il rispetto del protocollo

• Donne incinte o che allattano
• Donne in età fertile, che sono biologicamente in grado di concepire e che non utilizzano due forme di contraccezione altamente efficaci. Deve essere utilizzato un contraccettivo altamente efficace durante tutto lo studio e fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ad es. preservativo maschile con spermicida; diaframma con spermicida; dispositivo intrauterino). Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Maschi fertili non disposti a usare la contraccezione, come indicato sopra
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo