Neoadjuverende Nivolumab med og uden Urelumab hos cisplatin-ikke-kvalificerede eller kemoterapi-afvisende patienter med muskel-invasiv urothelial carcinom i blæren

Inklusionskriterier:

• Elektivt afslå cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi eller
• Ikke berettiget til at modtage cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi baseret på mindst et af følgende kriterier:
• Kreatininclearance < 60 ml/min
• ECOG status =2
• Grad > 2 høretab
• Grad > 2 neuropati
• New York Heart Association klasse III hjertesvigt
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke

• Patienter skal have følgende laboratorieværdier:

  a) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 (skal være stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter indgivelse af første forsøgslægemiddel) b) Blodplader ≥ 100 K/mm3 (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger af første undersøgelses lægemiddeladministration) c) Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL d) Total bilirubin i serum: ≤ 1,5 x ULN e) ALT og ASAT ≤ 3,0 x ULN f) Serumkreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min. Cockcroft-Gault-ligningen, se formel nedenfor:

• CrCl = [140-alder (år)] x vægt (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)] (hvis patienten er kvinde, ganges ovenstående med 0,85)
• Patienter, der giver et skriftligt informeret samtykke indhentet efter lokale retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med lokalt fremskreden inoperabelt eller metastatisk urothelialt karcinom vurderet på basislinje-radiografisk billeddannelse opnået inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering. Den nødvendige røntgenbillede omfatter:

  a) Mave/bækken - CT-scanning b) Bryst - røntgen af ​​thorax eller CT-scanning

• Patienter med samtidige øvre urinveje (dvs. urinleder, nyrebækken) invasivt urotelialt karcinom.
• Patienter med en anden aktiv anden malignitet end ikke-melanom hudkræft og biokemisk recidiverende prostatacancer
• Patienter, der har modtaget den sidste administration af en anti-cancerterapi, herunder kemoterapi, immunterapi og monoklonale antistoffer ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med immuncheckpoint-hæmmere (f. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG3, anti-CTLA-4) eller immuncostimulerende molekyler (f.eks. anti-CD137, anti-OX40, anti-GITR)-rettede midler.
• Patienter, der har fået strålebehandling ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig efter stråleterapitoksicitet
• Patienter, der har gennemgået større operationer (f. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller patienter, der har haft mindre procedurer (dvs. TURBT), perkutane biopsier eller placering af vaskulær adgangsanordning ≤ 1 uge før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure eller skade
• Patienter med alkoholisk eller ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), autoimmun hepatitis eller tidligere grad 3-4 lægemiddelrelateret hepatitis. (Bemærk: Patienter med radiografisk tegn på steatohepatitis er udelukket, medmindre der opnås en leverbiopsi, der ikke viser tegn på alkoholisk eller ikke-alkoholisk steatohepatitis).
• Patient med tidligere solid organ- eller allogen knoglemarvstransplantation.

• Patienter med en eller flere af følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen:

  1. Klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder nogen af ​​følgende:

  jeg. Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier

ii.Klinisk signifikant hvilebradykardi

iii.Enhver af følgende inden for 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet: myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina, koronararterie bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvigt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli (PE)

iv. Ukontrolleret hypertension defineret ved en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uden anti-hypertensiv medicin(er)

b) Cirrose, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis

c) Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke obligatorisk)

d) Kendt diagnose af enhver tilstand (dvs. post-hæmatopoietisk eller organtransplantation, rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom osv.), som kræver kronisk immunsuppressiv terapi. Brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) til behandling af slidgigt og urinsyresyntesehæmmere til behandling af gigt er tilladt. For spørgsmål kontakt venligst studielederen.

e) Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f. aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

• Gravide eller ammende kvinder
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er biologisk i stand til at blive gravide, og som ikke anvender to former for højeffektiv prævention. Meget effektiv prævention skal anvendes under hele forsøget og op til 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (f. mandligt kondom med sæddræbende; diafragma med sæddræbende middel; intrauterin enhed). Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 14 dage før start af studielægemidlet
• Fertile mænd er ikke villige til at bruge prævention, som nævnt ovenfor
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen