Neoadjuvantes Nivolumab mit und ohne Urelumab bei Patienten, die nicht für Cisplatin geeignet sind oder die Chemotherapie verweigern, mit muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase

Einschlusskriterien:

• Wahlweise Verweigerung einer Cisplatin-basierten neoadjuvanten Chemotherapie oder
• Unzulässig für eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:
• Kreatinin-Clearance < 60 ml/min
• ECOG-Status =2
• Hörverlust Grad > 2
• Grad > 2 Neuropathie
• Herzinsuffizienz Klasse III der New York Heart Association
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung

• Die Patienten müssen folgende Laborwerte haben:

  a) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 (muss ohne jeden Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments stabil sein) b) Blutplättchen ≥ 100 K/mm3 (eine Transfusion zum Erreichen dieses Werts ist innerhalb von 2 Wochen nicht zulässig der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) c) Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl d) Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 x ULN e) ALT und AST ≤ 3,0 x ULN f) Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min die Cockcroft-Gault-Gleichung, siehe Formel unten:

• CrCl = [140-Alter (Jahre)] x Gewicht (kg) / [72 x Serum-Cr (mg/dL)] (bei weiblichen Patienten multiplizieren Sie das Obige mit 0,85)
• Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die gemäß den lokalen Richtlinien eingeholt wurde

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Urothelkarzinom, wie anhand von Röntgenaufnahmen zu Studienbeginn beurteilt, die innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung erstellt wurden. Die erforderliche Röntgenbildgebung umfasst:

  a) Abdomen/Becken – CT-Scan b) Thorax – Thorax-Röntgen oder CT-Scan

• Patienten mit gleichzeitigem oberen Harntrakt (d. h. Harnleiter, Nierenbecken) invasives Urothelkarzinom.
• Patienten mit einer anderen aktiven zweiten malignen Erkrankung als Nicht-Melanom-Hautkrebs und biochemischem rezidiviertem Prostatakrebs
• Patienten, die die letzte Verabreichung einer Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie und monoklonaler Antikörper ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die zuvor mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-LAG3, Anti-CTLA-4) oder immunkostimulierende Moleküle (z. Anti-CD137, Anti-OX40, Anti-GITR) gerichtete Mittel.
• Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie erhalten haben oder die sich nicht von Strahlentherapie-Toxizitäten erholt haben
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, oder bei Patienten, die kleinere Eingriffe hatten (d. h. TURBT), perkutane Biopsien oder Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation, oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs oder einer solchen Verletzung nicht erholt haben
• Patienten mit alkoholischer oder nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Autoimmunhepatitis oder früherer arzneimittelbedingter Hepatitis Grad 3-4. (Anmerkung: Patienten mit röntgenologischem Nachweis einer Steatohepatitis sind ausgeschlossen, es sei denn, es wird eine Leberbiopsie durchgeführt, die keinen Hinweis auf eine alkoholische oder nicht-alkoholische Steatohepatitis zeigt).
• Patient mit vorheriger solider Organ- oder allogener Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte.

• Patienten mit einer der folgenden gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten:

  1. Klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  ich. Vorgeschichte oder Vorhandensein von schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien

ii.Klinisch signifikante Ruhebradykardie

iii. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments: Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), zerebrovaskulärer Unfall (CVA), vorübergehende ischämische Attacke (TIA), Lungenembolie (PE)

iv. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen SBP ≥ 160 mm Hg und/oder einen DBP ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikation(en)

b) Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis

c) Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch)

d) Bekannte Diagnose eines Zustands (z. B. posthämatopoetische oder Organtransplantation, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankung usw.), die eine chronische immunsuppressive Therapie erfordern. Die Verwendung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAR) zur Behandlung von Osteoarthritis und von Harnsäuresynthesehemmern zur Behandlung von Gicht ist erlaubt. Bei Fragen wenden Sie sich bitte an die Studienleitung.

e) Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. aktive oder unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Diabetes), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

• Schwangere oder stillende Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter, die biologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, und die keine zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anwenden. Während der gesamten Studie und bis zu 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (z. Kondom für Männer mit Spermizid; Diaphragma mit Spermizid; Intrauterinpessar). Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation
• Fruchtbare Männer, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden, wie oben angegeben
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können