Neoadjuvant Nivolumab med och utan urelumab hos patienter som inte är berättigade till cisplatin eller som vägrar kemoterapi med muskelinvasivt urotheliala karcinom i urinblåsan

Inklusionskriterier:

• Valfritt vägra cisplatinbaserad neoadjuvant kemoterapi eller
• Ej berättigad att få cisplatinbaserad neoadjuvant kemoterapi baserat på minst ett av följande kriterier:
• Kreatininclearance < 60 ml/min
• ECOG-status =2
• Grad > 2 hörselnedsättning
• Grad > 2 neuropati
• New York Heart Association Klass III hjärtsvikt
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke

• Patienter måste ha följande laboratorievärden:

  a) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 (måste vara stabil från alla tillväxtfaktorer inom 4 veckor efter första studieläkemedlets administrering) b) Trombocyter ≥ 100 K/mm3 (transfusion för att uppnå denna nivå är inte tillåten inom 2 veckor vid administrering av första studieläkemedlet) c) Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL d) Totalt serumbilirubin: ≤ 1,5 x ULN e) ALT och ASAT ≤ 3,0 x ULN f) Serumkreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation, se formeln nedan:

• CrCl = [140-ålder (år)] x vikt (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)] (om patienten är kvinna multiplicera ovanstående med 0,85)
• Patienter som ger ett skriftligt informerat samtycke erhålls enligt lokala riktlinjer

Exklusions kriterier:

• Patienter med lokalt avancerat inoperabelt eller metastaserande urotelialt karcinom som bedömts på baslinjeröntgenundersökning erhållen inom 28 dagar före studieregistrering. Den röntgenbild som krävs inkluderar:

  a) Mage/bäcken - datortomografi b) bröstkorg - röntgen eller datortomografi

• Patienter med samtidiga övre urinvägar (dvs. urinledare, njurbäcken) invasivt urotelialt karcinom.
• Patienter med en annan aktiv andra malignitet än icke-melanom hudcancer och biokemisk recidiverande prostatacancer
• Patienter som har fått den senaste administreringen av en anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi och monoklonala antikroppar ≤ 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades, eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan terapi
• Patienter som tidigare har fått behandling med immunkontrollpunktshämmare (t. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG3, anti-CTLA-4) eller immunsamstimulerande molekyler (t.ex. anti-CD137, anti-OX40, anti-GITR) riktade medel.
• Patienter som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades, eller som inte har återhämtat sig från strålbehandlingstoxicitet
• Patienter som har genomgått större operationer (t. intrathorax, intraabdominal eller intra-bäcken), öppen biopsi eller betydande traumatisk skada ≤ 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller patienter som har genomgått mindre ingrepp (dvs. TURBT), perkutana biopsier eller placering av vaskulär åtkomstanordning ≤ 1 vecka före start av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur eller skada
• Patienter med anamnes på alkoholisk eller icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), autoimmun hepatit eller tidigare läkemedelsrelaterad hepatit grad 3-4. (Obs: Patienter med radiografiska tecken på steatohepatit är uteslutna om inte en leverbiopsi erhålls som inte visar några tecken på alkoholisk eller icke-alkoholisk steatohepatit).
• Patient med tidigare solid organ- eller allogen benmärgstransplantation.

• Patienter med något av följande samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien:

  1. Kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  i. Historik eller närvaro av allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier

ii.Kliniskt signifikant vilobradykardi

iii. Något av följande inom 3 månader före start av studieläkemedlet: hjärtinfarkt (MI), svår/instabil angina, kransartär bypassgraft (CABG), kongestiv hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär olycka (CVA), övergående ischemisk attack (TIA), lungemboli (PE)

iv. Okontrollerad hypertoni definierad av ett SBP ≥ 160 mm Hg och/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiva läkemedel

b) Cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit

c) Känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV)-infektion (HIV-testning är inte obligatorisk)

d) Känd diagnos av något tillstånd (dvs. post-hematopoetisk eller organtransplantation, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsjukdom, etc.) som kräver kronisk immunsuppressiv terapi. Användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS) för behandling av artros och urinsyrasynteshämmare för behandling av gikt är tillåten. För frågor, vänligen kontakta studieordföranden.

e) Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion, okontrollerad diabetes) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

• Gravida eller ammande kvinnor
• Kvinnor i fertil ålder, som är biologiskt kapabla att bli gravida, och som inte använder två former av mycket effektiva preventivmedel. Mycket effektiv preventivmedel måste användas under hela prövningen och upp till 8 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet (t. manlig kondom med spermiedödande medel; diafragma med spermiedödande medel; spiral). Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas
• Fertila män är inte villiga att använda preventivmedel, som nämnts ovan
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet