Nivolumab neoadjuvante com e sem urelumab em doentes inelegíveis para cisplatina ou que recusam quimioterapia com carcinoma urotelial músculo-invasivo da bexiga

Critério de inclusão:

• Recusar eletivamente a quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina ou
• Inelegível para receber quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina com base em pelo menos um dos seguintes critérios:
• Depuração de creatinina < 60 ml/min
• Estado ECOG =2
• Perda auditiva de grau > 2
• Neuropatia de grau > 2
• Insuficiência cardíaca Classe III da New York Heart Association
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento

• Os pacientes devem apresentar os seguintes valores laboratoriais:

  a) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 (deve ser estável fora de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a administração do primeiro medicamento do estudo) b) Plaquetas ≥ 100 K/mm3 (a transfusão para atingir esse nível não é permitida dentro de 2 semanas da administração do primeiro medicamento do estudo) c) Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL d) Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 x LSN e) ALT e AST ≤ 3,0 x LSN f) Depuração de creatinina sérica (CrCl) ≥ 30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault, veja a fórmula abaixo:

• CrCl = [140-idade (anos)] x peso (kg) / [72 x Cr sérico (mg/dL)] (se a paciente for do sexo feminino, multiplique o valor acima por 0,85)
• Pacientes que dão consentimento informado por escrito obtido de acordo com as diretrizes locais

Critério de exclusão:

• Pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado irressecável ou metastático, conforme avaliado em imagens radiográficas basais obtidas 28 dias antes do registro no estudo. A imagem radiográfica necessária inclui:

  a) Abdômen/Pelve - tomografia computadorizada b) Tórax - radiografia de tórax ou tomografia computadorizada

• Pacientes com trato urinário superior concomitante (ou seja, ureter, pelve renal) carcinoma urotelial invasivo.
• Pacientes com outra segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma e câncer de próstata recidivante bioquímico
• Pacientes que receberam a última administração de uma terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, imunoterapia e anticorpos monoclonais ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam terapia anterior com inibidores do checkpoint imunológico (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG3, anti-CTLA-4) ou moléculas co-estimuladoras imunológicas (por exemplo, anti-CD137, anti-OX40, anti-GITR).
• Pacientes que fizeram radioterapia ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram das toxicidades da radioterapia
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou pacientes que tiveram procedimentos menores (ou seja, TURBT), biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular ≤ 1 semana antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
• Pacientes com histórico de esteatohepatite alcoólica ou não alcoólica (NASH), hepatite autoimune ou hepatite anterior relacionada a drogas de grau 3-4. (Nota: Pacientes com evidência radiográfica de esteato-hepatite são excluídos, a menos que uma biópsia hepática seja obtida demonstrando nenhuma evidência de esteato-hepatite alcoólica ou não alcoólica).
• Paciente com história de transplante prévio de órgão sólido ou alogênico de medula óssea.

• Pacientes com qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo:

  1. Doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

  eu. História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas

ii. Bradicardia em repouso clinicamente significativa

iii. Qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva (CHF), acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (TIA), Embolia Pulmonar (PE)

iv. Hipertensão não controlada definida por PAS ≥ 160 mm Hg e/ou PAD ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação(ões) anti-hipertensiva(s)

b) Cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente

c) Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório)

d) Diagnóstico conhecido de qualquer condição (i.e. pós-hematopoiético ou transplante de órgãos, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, etc.) que requer terapia imunossupressora crônica. É permitido o uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) para o tratamento da osteoartrite e inibidores da síntese de ácido úrico para o tratamento da gota. Em caso de dúvidas, consulte a cadeira de estudo.

e) Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo

• Mulheres grávidas ou amamentando
• Mulheres com potencial para engravidar, que são biologicamente capazes de conceber e que não utilizam duas formas de contracepção altamente eficazes. Contracepção altamente eficaz deve ser usada durante todo o estudo e até 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo (por exemplo, preservativo masculino com espermicida; diafragma com espermicida; dispositivo intrauterino). Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo
• Homens férteis que não desejam usar métodos contraceptivos, conforme mencionado acima
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo