Neoadjuvant Nivolumab med og uten urelumab hos cisplatin-ikke-kvalifiserte eller kjemoterapi-nektende pasienter med muskelinvasivt urothelial karsinom i blæren

Inklusjonskriterier:

• Elektivt avslå cisplatinbasert neoadjuvant kjemoterapi eller
• Ikke kvalifisert til å motta cisplatinbasert neoadjuvant kjemoterapi basert på minst ett av følgende kriterier:
• Kreatininclearance < 60 ml/min
• ECOG-status =2
• Grad > 2 hørselstap
• Grad > 2 nevropati
• New York Heart Association klasse III hjertesvikt
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke

• Pasienter må ha følgende laboratorieverdier:

  a) Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 (må være stabilt utenfor enhver vekstfaktor innen 4 uker etter administrasjon av første studiemedisin) b) Blodplater ≥ 100 K/mm3 (transfusjon for å oppnå dette nivået er ikke tillatt innen 2 uker av første studie medikamentadministrasjon) c) Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL d) Serum totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN e) ALT og ASAT ≤ 3,0 x ULN f) Serumkreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min v. Cockcroft-Gault-ligningen, se formelen nedenfor:

• CrCl = [140-alder (år)] x vekt (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)] (hvis pasienten er kvinne, multipliseres det ovennevnte med 0,85)
• Pasienter som gir et skriftlig informert samtykke innhentet i henhold til lokale retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med lokalt avansert ikke-opererbart eller metastatisk urotelialt karsinom, vurdert ved baseline røntgenbilde tatt innen 28 dager før studieregistrering. Den nødvendige røntgenavbildningen inkluderer:

  a) Mage/bekken - CT-skanning b) Bryst - røntgen av thorax eller CT-skanning

• Pasienter med samtidig øvre urinveier (dvs. urinleder, nyrebekken) invasivt urotelialt karsinom.
• Pasienter med en annen aktiv andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft og biokjemisk residiverende prostatakreft
• Pasienter som har mottatt siste administrering av en kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi og monoklonale antistoffer ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik terapi
• Pasienter som tidligere har fått behandling med immunkontrollpunkthemmere (f. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG3, anti-CTLA-4) eller immunkostimulerende molekyler (f.eks. anti-CD137, anti-OX40, anti-GITR)-rettede midler.
• Pasienter som har hatt strålebehandling ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter stråleterapitoksisitet
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner (f. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som har hatt mindre prosedyrer (dvs. TURBT), perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsanordning ≤ 1 uke før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre eller skade
• Pasienter med alkoholisk eller ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), autoimmun hepatitt eller tidligere grad 3-4 medikamentrelatert hepatitt. (Merk: Pasienter med radiografisk tegn på steatohepatitt er ekskludert med mindre en leverbiopsi er tatt som viser ingen tegn på alkoholisk eller ikke-alkoholisk steatohepatitt).
• Pasient med tidligere solid organ- eller allogen benmargstransplantasjon.

• Pasienter med noen av følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien:

  1. Klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  Jeg. Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier

ii.Klinisk signifikant hvilebradykardi

iii.Noen av følgende innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet: hjerteinfarkt (MI), alvorlig/ustabil angina, koronararteriebypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvikt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli (PE)

iv. Ukontrollert hypertensjon definert av en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv(e) medisin(er)

b) Cirrhose, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt

c) Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk)

d) Kjent diagnose av enhver tilstand (dvs. post-hematopoietisk eller organtransplantasjon, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, etc.) som krever kronisk immunsuppressiv terapi. Bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDS) for behandling av slitasjegikt og urinsyresyntesehemmere for behandling av gikt er tillatt. For spørsmål, ta kontakt med studielederen.

e) Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

• Gravide eller ammende kvinner
• Kvinner i fertil alder, som er biologisk i stand til å bli gravide, og som ikke bruker to former for svært effektiv prevensjon. Svært effektiv prevensjon må brukes gjennom hele forsøket og opptil 8 uker etter siste dose av studiemedikamentet (f. mannlig kondom med sæddrepende; diafragma med sæddrepende middel; intrauterin enhet). Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 14 dager før oppstart av studiemedikamentet
• Fertile menn er ikke villige til å bruke prevensjon, som nevnt ovenfor
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen