Un essai de phase I/II pour le traitement intravitréen de la maladie oculaire sévère de von Hippel-Lindau utilisant une combinaison de l'antagoniste du PDGF E10030 et de l'antagoniste du VEGF, le ranibizumab

• Critères d'éligibilité des participants

Le participant doit répondre à tous les critères d'éligibilité et à aucun des critères d'exclusion ci-dessous.

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Le participant doit comprendre et signer le consentement éclairé.
2. Le participant doit être âgé de 18 ans ou plus.

3. Le participant doit avoir un diagnostic de maladie VHL. Conformément aux critères établis pour le diagnostic, l'un des éléments suivants sera considéré comme une preuve suffisante de la présence de la maladie VHL :

   • Antécédents familiaux de maladie VHL plus une ou plusieurs des lésions suivantes : RCH, hémangioblastome spinal ou cérébelleux, phéochromocytome, kystes pancréatiques multiples, cystadénomes de l'épididyme ou des ligaments larges, kystes rénaux multiples ou carcinome à cellules rénales avant l'âge de 60 ans.
   • Présence de deux ou plusieurs hémangioblastomes de la rétine ou du cerveau ou d'un seul hémangioblastome associé à une manifestation viscérale telle que des kystes rénaux ou pancréatiques ; carcinome à cellules rénales; les phéochromocytomes surrénaliens ou extra-surrénaliens ; tumeurs du sac endolymphatique; cystadénomes papillaires de l'épididyme ou du ligament large ; ou des tumeurs neuroendocrines du pancréas.
   • Présence d'une mutation germinale pathogène connue dans le gène VHL.
4. Toute participante en âge de procréer ne doit pas être enceinte ou allaiter, doit avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et doit être disposée à subir un test de grossesse immédiatement avant chaque traitement.

5. Toute participante en âge de procréer et tout participant masculin apte à engendrer des enfants doivent avoir subi (ou avoir un partenaire qui a subi) une hystérectomie ou une vasectomie, s'abstenir complètement de rapports sexuels ou accepter de pratiquer deux méthodes de contraception efficaces tout au long de la l'étude et pendant au moins deux mois après la dernière administration d'un traitement expérimental combiné. Les méthodes de contraception acceptables comprennent :

   • contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, hormones injectées, patch dermique ou anneau vaginal),
   • dispositif intra-utérin,
   • méthodes de barrière (diaphragme ou préservatif) avec spermicide, ou
   • stérilisation chirurgicale (hystérectomie, ligature des trompes ou vasectomie).

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Le participant a des antécédents ou des preuves de maladie cardiaque importante (par exemple, utilisation de médicaments cardiaques en plus d'agents pour contrôler la tension artérielle, syndrome coronarien aigu passé, infarctus du myocarde passé, procédure de revascularisation passée ou arythmies nécessitant un traitement passé ou présent).

2. Le participant a des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire.

   Remarque : les manifestations cérébrovasculaires et/ou les complications des hémangioblastomes du système nerveux central ne sont pas exclusives, en l'absence d'antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire.

3. - Le participant a utilisé un médicament systémique avec une activité anti-VEGF ou anti-PDGF significative dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude ou s'attend à utiliser un tel médicament dans les 12 mois suivant l'entrée dans l'étude.
4. Le participant est médicalement incapable de se conformer aux procédures de l'étude ou au suivi selon le jugement de l'investigateur.

5. Le participant a un diagnostic de diabète sucré (type 1 ou type 2). L'un ou l'autre des éléments suivants sera considéré comme une preuve suffisante de la présence du diabète :

   • Utilisation régulière actuelle d'insuline pour le traitement du diabète,
   • Utilisation régulière actuelle d'agents anti-hyperglycémiants oraux pour le traitement du diabète,
   • Hémoglobine A1C supérieure ou égale à 6,5 %, ou
   • Diabète documenté selon les critères de l'American Diabetes Association (ADA) et/ou de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Critères d'éligibilité des yeux de l'étude

Le participant doit avoir au moins un œil répondant à tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion énumérés ci-dessous.

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Le participant a au moins un RCH secondaire à la maladie VHL dans l'œil de l'étude qui remplit les critères suivants :

   1. Le RCH doit présenter un potentiel de croissance avec une menace conséquente pour la vision. Le potentiel de croissance avec une menace conséquente pour la vision est défini par AU MOINS UN des éléments suivants :

      • Exsudation intra- ou sous-rétinienne associée ou dépôt de lipides qui, de l'avis de l'investigateur, reflète une incompétence vasculaire en cours et ne reflète pas uniquement des modifications résiduelles suite à un traitement antérieur ou uniquement secondaire à une traction rétinienne coexistante.
      • Augmentation de la taille de la tumeur par rapport à un point de temps précédent tel qu'évalué par la photographie du fond d'œil ou FA.
      • Hémorragie intra-, sous- ou pré-rétinienne associée non secondaire à un traitement antérieur, telle qu'évaluée par la photographie du fond d'œil ou l'AF.
      • La présence de vaisseaux nourriciers dilatés et/ou tortueux.
      • Cellule vitreuse ou trouble indicatif d'une exsudation vitreuse, en l'absence d'autres caractéristiques oculaires potentiellement responsables de telles découvertes.
   2. Le RCH, de l'avis de l'investigateur, n'est PAS facilement traitable à l'aide du laser thermique en raison de sa taille, de sa localisation postérieure, de sa mauvaise réponse antérieure au traitement conventionnel, de son association avec une exsudation importante, de la prolifération épirétinienne, des anomalies vasculaires associées telles que la prolifération vasculaire ou l'incompétence diffuse vaisseaux rétiniens, ou d'autres facteurs prédictifs d'une mauvaise réponse aux approches standard de soins.
2. L'œil de l'étude doit avoir une clarté du support oculaire et un degré de dilatation de la pupille suffisants pour permettre une photographie adéquate du fond d'œil.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. L'œil de l'étude présente une infection oculaire ou périoculaire présente ou chronique (y compris tout antécédent de zona oculaire).

2. L'œil de l'étude a un glaucome chronique ; OU a reçu des médicaments anti-glaucome à tout moment dans les 90 jours suivant l'entrée à l'étude ; OU a une hypertension oculaire significative, définie comme une pression intraoculaire documentée supérieure ou égale à 28 mmHg à n'importe quelle occasion en l'absence de glaucome aigu spontanément résolutif, OU supérieure ou égale à 24 mmHg à au moins deux occasions en l'absence de soi - glaucome aigu limité.

   Remarque : Les antécédents de glaucome aigu spontanément résolutif dans un œil à l'étude, s'ils sont maintenant résolus et ne devraient pas se reproduire, ne sont pas exclusifs. Les antécédents de glaucome ou d'hypertension oculaire dans l'autre œil, s'ils ne sont pas ressentis comme ayant un impact significatif sur le risque de glaucome dans l'œil à l'étude, ne sont pas excluants.

3. L'œil à l'étude a subi une intervention chirurgicale dans les 60 jours précédant l'entrée à l'étude (y compris la cryothérapie ou le laser thermique).
4. L'œil de l'étude a des antécédents d'injection intravitréenne d'un agent anti-VEGF (tel que le bevacizumab, le ranibizumab ou l'aflibercept) dans les 42 jours précédant l'entrée dans l'étude.
5. L'œil de l'étude a des antécédents d'injection intravitréenne ou périoculaire de corticostéroïdes à action prolongée (tels que l'acétonide de triamcinolone) dans les 90 jours suivant l'entrée dans l'étude ou des antécédents de tout dispositif d'administration oculaire de médicament à libération prolongée avec une attente raisonnable d'activité résiduelle dans l'œil de l'étude.

Choix de l'œil d'étude en cas d'éligibilité bilatérale

Si les deux yeux d'un participant répondent aux critères décrits ci-dessus, l'investigateur choisira d'inscrire un œil en consultation avec le participant.