Un ensayo de fase I/II para el tratamiento intravítreo de la enfermedad ocular grave de Von Hippel-Lindau usando una combinación del antagonista de PDGF E10030 y el antagonista de VEGF ranibizumab

• Criterios de elegibilidad del participante

El participante debe cumplir con todos los criterios de elegibilidad y ninguno de los criterios de exclusión a continuación.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. El participante debe comprender y firmar el consentimiento informado.
2. El participante debe tener 18 años de edad o más.

3. El participante debe tener un diagnóstico de enfermedad de VHL. De acuerdo con los criterios establecidos para el diagnóstico, cualquiera de los siguientes se considerará evidencia suficiente de que la enfermedad de VHL está presente:

   • Antecedentes familiares de enfermedad de VHL más una o más de las siguientes lesiones: RCH, hemangioblastoma espinal o cerebeloso, feocromocitoma, quistes pancreáticos múltiples, cistoadenomas del epidídimo o del ligamento ancho, quistes renales múltiples o carcinoma de células renales antes de los 60 años.
   • Presencia de dos o más hemangioblastomas de retina o cerebro o un solo hemangioblastoma en asociación con una manifestación visceral como quistes renales o pancreáticos; Carcinoma de células renales; feocromocitomas suprarrenales o extraadrenales; tumores del saco endolinfático; cistoadenomas papilares del epidídimo o ligamento ancho; o tumores neuroendocrinos del páncreas.
   • Presencia de una mutación germinal causante de enfermedad conocida en el gen VHL.
4. Cualquier mujer participante en edad fértil no debe estar embarazada ni amamantando, debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección y debe estar dispuesta a someterse a una prueba de embarazo inmediatamente antes de cada tratamiento.

5. Cualquier participante femenina en edad fértil y cualquier participante masculino capaz de engendrar hijos debe haberse sometido (o tener una pareja que se haya sometido) a una histerectomía o vasectomía, abstenerse por completo de tener relaciones sexuales o debe aceptar practicar dos métodos anticonceptivos efectivos durante el transcurso de la estudio y durante al menos dos meses después de la última administración del tratamiento combinado en investigación. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

   • anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, hormonas inyectadas, parche dérmico o anillo vaginal),
   • dispositivo intrauterino,
   • métodos de barrera (diafragma o condón) con espermicida, o
   • esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. El participante tiene antecedentes o evidencia de enfermedad cardíaca significativa (por ejemplo, uso de medicamentos cardíacos además de agentes para controlar la presión arterial, síndrome coronario agudo anterior, infarto de miocardio anterior, procedimiento de revascularización anterior o arritmias que requieren tratamiento anterior o actual).

2. El participante tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

   Nota: las manifestaciones cerebrovasculares y/o las complicaciones de los hemangioblastomas del sistema nervioso central no son excluyentes, en ausencia de un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en el pasado.

3. El participante ha usado medicamentos sistémicos con actividad anti-VEGF o anti-PDGF significativa dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio o espera usar dicho medicamento dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio.
4. El participante es médicamente incapaz de cumplir con los procedimientos del estudio o el seguimiento a juicio del investigador.

5. El participante tiene un diagnóstico de diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2). Cualquiera de los siguientes se considerará evidencia suficiente de que la diabetes está presente:

   • Uso regular actual de insulina para el tratamiento de la diabetes,
   • Uso regular actual de agentes antihiperglucemiantes orales para el tratamiento de la diabetes,
   • Hemoglobina A1C mayor o igual a 6.5%, o
   • Diabetes documentada según los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y/o la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Criterios de elegibilidad de los ojos del estudio

El participante debe tener al menos un ojo que cumpla con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión que se enumeran a continuación.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. El participante tiene al menos un RCH secundario a enfermedad de VHL en el ojo del estudio que cumple con los siguientes criterios:

   1. El RCH debe exhibir un potencial de crecimiento con la consiguiente amenaza a la visión. El potencial de crecimiento con la consiguiente amenaza para la visión se define por AL MENOS UNO de los siguientes:

      • Exudación intrarretiniana o subretiniana o depósito de lípidos asociados que, a juicio del investigador, reflejan una incompetencia vascular en curso y no reflejan únicamente los cambios residuales posteriores al tratamiento previo o son únicamente secundarios a la tracción retiniana coexistente.
      • Aumento del tamaño del tumor en comparación con un punto de tiempo anterior según lo evaluado por fotografía de fondo de ojo o FA.
      • Hemorragia intrarretiniana, subretiniana o prerretiniana asociada no secundaria a un tratamiento previo, evaluada mediante fotografía de fondo de ojo o AF.
      • La presencia de vasos alimentadores dilatados y/o tortuosos.
      • Célula vítrea o neblina indicativa de exudación vítrea, en ausencia de otras características oculares potencialmente responsables de tales hallazgos.
   2. El RCH, a juicio del investigador, NO es fácilmente tratable con láser térmico debido a su tamaño, ubicación posterior, mala respuesta previa a la terapia convencional, asociación con exudación significativa, proliferación epirretiniana, anomalías vasculares asociadas como proliferación vascular o incompetencia difusa. vasos retinianos u otros factores predictivos de una mala respuesta a los enfoques estándar de atención.
2. El ojo del estudio debe tener claridad de los medios oculares y un grado de dilatación de la pupila suficiente para permitir una fotografía adecuada del fondo de ojo.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. El ojo del estudio tiene una infección ocular o periocular actual o crónica (incluido cualquier antecedente de herpes zoster ocular).

2. El ojo del estudio tiene glaucoma crónico; O ha recibido medicación antiglaucoma en cualquier momento dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio; O tiene hipertensión ocular significativa, definida como una presión intraocular documentada mayor o igual a 28 mmHg en cualquier ocasión en ausencia de glaucoma agudo autolimitado, O mayor o igual a 24 mmHg en al menos dos ocasiones en ausencia de autolimitación. -glaucoma agudo limitado.

   Nota: Los antecedentes de glaucoma agudo autolimitado en un ojo del estudio, si ahora se resolvieron y no se espera que recurran, no son excluyentes. Los antecedentes de glaucoma o hipertensión ocular en el ojo contralateral, si no se considera que tengan un impacto significativo en el riesgo de glaucoma en el ojo del estudio, no son excluyentes.

3. El ojo del estudio se ha sometido a cualquier procedimiento quirúrgico dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio (incluida la crioterapia o el láser térmico).
4. El ojo del estudio tiene antecedentes de inyección intravítrea de un agente anti-VEGF (como bevacizumab, ranibizumab o aflibercept) en los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
5. El ojo del estudio tiene antecedentes de inyección intravítrea o periocular de corticosteroides de acción prolongada (como el acetónido de triamcinolona) dentro de los 90 días posteriores al ingreso al estudio o antecedentes de cualquier dispositivo ocular de administración de fármacos de liberación sostenida con una expectativa razonable de actividad residual en el ojo del estudio.

Elección del Ojo de Estudio en Casos de Elegibilidad Bilateral

Si ambos ojos de un participante cumplen con los criterios descritos anteriormente, el investigador decidirá inscribir un ojo en consulta con el participante.