En fase I/II-studie for intravitreøs behandling av alvorlig okulær Von Hippel-Lindau-sykdom ved bruk av en kombinasjon av PDGF-antagonisten E10030 og VEGF-antagonisten Ranibizumab

• Kvalifikasjonskriterier for deltakere

Deltakeren må oppfylle alle kvalifikasjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene nedenfor.

INKLUSJONSKRITERIER:

1. Deltakeren må forstå og signere det informerte samtykket.
2. Deltakeren må være 18 år eller eldre.

3. Deltaker må ha en diagnose av VHL-sykdom. I samsvar med etablerte kriterier for diagnose vil ett av følgende anses som tilstrekkelig bevis på at VHL-sykdom er tilstede:

   • En familiehistorie med VHL-sykdom pluss en eller flere av følgende lesjoner: RCH, spinal eller cerebellært hemangioblastom, feokromocytom, multiple bukspyttkjertelcyster, epididymale eller brede ligamentcystadenomer, multiple nyrecyster eller nyrecellekarsinom før fylte 60 år.
   • Tilstedeværelse av to eller flere hemangioblastomer i netthinnen eller hjernen eller et enkelt hemangioblastom i forbindelse med en visceral manifestasjon som nyre- eller bukspyttkjertelcyster; nyrecellekarsinom; binyre- eller ekstra-adrenale feokromocytomer; endolymfatiske sekkesvulster; papillære cystadenomer i epididymis eller brede leddbånd; eller nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen.
   • Tilstedeværelse av en kjent sykdomsfremkallende kimlinjemutasjon i VHL-genet.
4. Enhver kvinnelig deltaker i fertil alder må ikke være gravid eller ammende, må ha en negativ graviditetstest ved screening og må være villig til å gjennomgå graviditetstest umiddelbart før hver behandling.

5. Enhver kvinnelig deltaker i fertil alder og enhver mannlig deltaker som kan bli far til barn må ha (eller ha en partner som har) gjennomgått en hysterektomi eller vasektomi, være fullstendig avholdende fra samleie eller må samtykke i å praktisere to effektive prevensjonsmetoder i løpet av studie og i minst to måneder etter siste administrasjon av kombinasjonsutredningsbehandling. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer:

   • hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injiserte hormoner, hudplaster eller vaginalring),
   • intrauterin enhet,
   • barrieremetoder (diafragma eller kondom) med sæddrepende middel, eller
   • kirurgisk sterilisering (hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi).

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Deltakeren har en historie eller tegn på betydelig hjertesykdom (for eksempel bruk av hjertemedisiner bortsett fra midler for å kontrollere blodtrykket, tidligere akutt koronarsyndrom, tidligere hjerteinfarkt, tidligere revaskulariseringsprosedyre eller arytmier som krever tidligere eller nåværende behandling).

2. Deltakeren har en historie med slag eller forbigående iskemisk anfall.

   Merk: cerebrovaskulære manifestasjoner og/eller komplikasjoner av hemangioblastomer i sentralnervesystemet er ikke utelukkende, i fravær av tidligere slag eller forbigående iskemisk angrep.

3. Deltakeren har brukt systemisk medisin med betydelig anti-VEGF- eller anti-PDGF-aktivitet innen 30 dager etter studiestart eller forventer bruk av slik medisin innen 12 måneder etter studiestart.
4. Deltakeren er medisinsk ikke i stand til å overholde studieprosedyrer eller oppfølging etter etterforskerens vurdering.

5. Deltakeren har diagnosen diabetisk mellitus (type 1 eller type 2). Enhver av følgende vil bli ansett som tilstrekkelig bevis på at diabetes er tilstede:

   • Gjeldende regelmessig bruk av insulin for behandling av diabetes,
   • Nåværende regelmessig bruk av orale antihyperglykemimidler for behandling av diabetes,
   • Hemoglobin A1C større enn eller lik 6,5 %, eller
   • Dokumentert diabetes av American Diabetes Association (ADA) og/eller World Health Organization (WHO) kriterier.

Kvalifikasjonskriterier for undersøkelser

Deltakeren må ha minst ett øye som oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene som er oppført nedenfor.

INKLUSJONSKRITERIER:

1. Deltakeren har minst én RCH sekundær til VHL-sykdom i studieøyet som oppfyller følgende kriterier:

   1. RCH må vise vekstpotensial med påfølgende trussel mot synet. Vekstpotensial med påfølgende trussel mot synet er definert av MINST EN av følgende:

      • Assosiert intra- eller subretinal ekssudasjon eller lipidavsetning som, etter etterforskerens vurdering, reflekterer pågående vaskulær inkompetanse og ikke bare reflekterer gjenværende endringer etter tidligere behandling eller utelukkende sekundært til sameksisterende retinal traksjon.
      • Økt størrelse på svulsten sammenlignet med et tidligere tidspunkt, vurdert ved fundusfotografering eller FA.
      • Assosiert intra-, sub- eller preretinal blødning ikke sekundært til tidligere behandling, vurdert ved fundusfotografering eller FA.
      • Tilstedeværelsen av utvidede og/eller kronglete matekar.
      • Glasslegeme eller uklarhet som indikerer eksudasjon av glasslegeme, i fravær av andre okulære egenskaper som potensielt er ansvarlige for slike funn.
   2. RCH, etter etterforskerens vurdering, er IKKE lett å behandle ved bruk av termisk laser på grunn av dens størrelse, bakre plassering, dårlige tidligere respons på konvensjonell terapi, assosiasjon med betydelig eksudasjon, epiretinal proliferasjon, assosierte vaskulære abnormiteter som vaskulær proliferasjon eller diffust inkompetent retinale kar, eller andre faktorer som forutsier en dårlig respons på standardbehandlingsmetoder.
2. Studieøyet må ha klarhet i øyemediet og grad av pupillutvidelse som er tilstrekkelig til å tillate adekvat fundusfotografering.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Studieøyet har nåværende eller kronisk okulær eller periokulær infeksjon (inkludert en historie med okulær herpes zoster).

2. Studieøyet har kronisk glaukom; ELLER har mottatt medisin mot glaukom når som helst innen 90 dager etter studiestart; ELLER har betydelig okulær hypertensjon, definert som dokumentert intraokulært trykk på større enn eller lik 28 mmHg ved enhver anledning i fravær av selvbegrenset akutt glaukom, ELLER større enn eller lik 24 mmHg ved minst to anledninger i fravær av selvtillit - begrenset akutt glaukom.

   Merk: Historie med selvbegrenset akutt glaukom i et studieøye, hvis det nå er løst og ikke forventes å gjenta seg, er ikke ekskluderende. Anamnese med glaukom eller okulær hypertensjon i det andre øyet, hvis det ikke føles å påvirke risikoen for glaukom i studieøyet betydelig, er ikke utelukkende.

3. Studieøyet har gjennomgått en hvilken som helst kirurgisk prosedyre innen 60 dager før studiestart (inkludert kryoterapi eller termisk laser).
4. Studieøyet har en historie med intravitreal injeksjon av et anti-VEGF-middel (som bevacizumab, ranibizumab eller aflibercept) innen 42 dager før studiestart.
5. Studieøyet har en historie med intravitreal eller periokulær injeksjon av langtidsvirkende kortikosteroider (som triamcinolonacetonid) innen 90 dager etter studiestart eller historie med en okulær medikamentleveringsenhet med forsinket frigivelse med rimelig forventning om gjenværende aktivitet i studieøyet.

Valg av studieøye i tilfeller av bilateral kvalifisering

Hvis begge øynene til en deltaker oppfyller kriteriene beskrevet ovenfor, vil etterforskeren velge å registrere ett øye i samråd med deltakeren.