En fas I/II-studie för intravitreös behandling av svår okulär Von Hippel-Lindaus sjukdom med en kombination av PDGF-antagonisten E10030 och VEGF-antagonisten Ranibizumab

• Behörighetskriterier för deltagare

Deltagaren måste uppfylla alla behörighetskriterier och inget av uteslutningskriterierna nedan.

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltagaren måste förstå och underteckna det informerade samtycket.
2. Deltagare måste vara 18 år eller äldre.

3. Deltagaren måste ha diagnosen VHL-sjukdom. I enlighet med fastställda kriterier för diagnos kommer något av följande att anses vara tillräckligt bevis för att VHL-sjukdom är närvarande:

   • En familjehistoria av VHL-sjukdom plus en eller flera av följande lesioner: RCH, spinal eller cerebellär hemangioblastom, feokromocytom, multipla pankreascystor, epididymala eller breda ligamentcystadenom, multipla njurcystor eller njurcellscancer före 60 års ålder.
   • Närvaro av två eller flera hemangioblastom i näthinnan eller hjärnan eller ett enda hemangioblastom i samband med en visceral manifestation såsom njur- eller pankreascystor; njurcellscancer; adrenala eller extra-adrenala feokromocytom; endolymfatiska säcktumörer; papillära cystadenom i epididymis eller breda ligament; eller neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln.
   • Närvaro av en känd sjukdomsframkallande könslinjemutation i VHL-genen.
4. Varje kvinnlig deltagare i fertil ålder får inte vara gravid eller ammande, måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och måste vara villig att genomgå graviditetstest omedelbart före varje behandling.

5. Varje kvinnlig deltagare i fertil ålder och varje manlig deltagare som kan skaffa barn måste ha (eller ha en partner som har) genomgått en hysterektomi eller vasektomi, vara helt avhållsam från samlag eller måste gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder under loppet av studie och i minst två månader efter den senaste administreringen av kombinationsbehandling. Acceptabla preventivmetoder inkluderar:

   • hormonella preventivmedel (dvs p-piller, injicerade hormoner, dermal plåster eller vaginalring),
   • spiral,
   • barriärmetoder (diafragma eller kondom) med spermiedödande medel, eller
   • kirurgisk sterilisering (hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi).

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Deltagaren har en historia eller tecken på betydande hjärtsjukdom (till exempel användning av hjärtmedicin förutom medel för att kontrollera blodtrycket, tidigare akut kranskärlssyndrom, tidigare hjärtinfarkt, tidigare revaskulariseringsprocedur eller arytmier som kräver tidigare eller nuvarande behandling).

2. Deltagaren har en historia av stroke eller övergående ischemisk attack.

   Obs: cerebrovaskulära manifestationer och/eller komplikationer av hemangioblastom i centrala nervsystemet är inte uteslutande, i frånvaro av tidigare stroke eller övergående ischemisk attack.

3. Deltagaren har använt systemisk medicinering med betydande anti-VEGF- eller anti-PDGF-aktivitet inom 30 dagar från studiestart eller förväntar sig användning av en sådan medicin inom 12 månader efter studiestart.
4. Deltagaren är medicinskt oförmögen att följa studieprocedurer eller uppföljning enligt utredarens bedömning.

5. Deltagaren har diagnosen diabetes mellitus (typ 1 eller typ 2). Något av följande anses vara tillräckligt bevis för att diabetes är närvarande:

   • Nuvarande regelbunden användning av insulin för behandling av diabetes,
   • Nuvarande regelbunden användning av orala antihyperglykemimedel för behandling av diabetes,
   • Hemoglobin A1C som är större än eller lika med 6,5 %, eller
   • Dokumenterad diabetes av American Diabetes Association (ADA) och/eller Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.

Studera Eye Behörighetskriterier

Deltagaren måste ha minst ett öga som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna nedan.

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltagaren har minst en RCH sekundär till VHL-sjukdom i studieögat som uppfyller följande kriterier:

   1. RCH måste uppvisa tillväxtpotential med åtföljande hot mot synen. Tillväxtpotential med åtföljande hot mot synen definieras av MINST ETT av följande:

      • Associerad intra- eller subretinal exsudation eller lipiddeposition som, enligt utredarens bedömning, återspeglar pågående vaskulär inkompetens och inte enbart reflekterar återstående förändringar efter tidigare behandling eller enbart sekundärt till samexisterande retinal traction.
      • Ökad storlek på tumören jämfört med en tidigare tidpunkt enligt bedömning av ögonbottenfotografering eller FA.
      • Associerad intra-, sub- eller pre-retinal blödning inte sekundär till tidigare behandling, enligt bedömning av ögonbottenfotografering eller FA.
      • Förekomsten av vidgade och/eller slingrande matarkärl.
      • Glaskropp eller grumling som tyder på utsöndring av glaskroppen, i frånvaro av andra okulära egenskaper som potentiellt är ansvariga för sådana fynd.
   2. RCH, enligt utredarens bedömning, är INTE lätt att behandla med termisk laser på grund av dess storlek, posteriora placering, dåliga tidigare svar på konventionell terapi, samband med betydande exsudation, epiretinal proliferation, associerade vaskulära abnormiteter såsom vaskulär proliferation eller diffust inkompetent retinala kärl eller andra faktorer som förutsäger ett dåligt svar på standardbehandlingsmetoder.
2. Undersökningsögat måste ha en klarhet i ögonmedia och grad av pupillvidgning som är tillräcklig för att möjliggöra adekvat ögonbottenfotografering.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Studieögat har närvarande eller kronisk okulär eller periokulär infektion (inklusive eventuell okulär herpes zoster i anamnesen).

2. Studieögat har kronisk glaukom; ELLER har fått medicin mot glaukom när som helst inom 90 dagar efter att studien påbörjats; ELLER har signifikant okulär hypertoni, definierad som dokumenterat intraokulärt tryck på större än eller lika med 28 mmHg vid något tillfälle i frånvaro av självbegränsat akut glaukom, ELLER större än eller lika med 24 mmHg vid minst två tillfällen i frånvaro av själv -begränsad akut glaukom.

   Obs: Historik med självbegränsat akut glaukom i ett studieöga, om det nu lösts och inte förväntas återkomma, är inte uteslutande. Historik av glaukom eller okulär hypertoni i det andra ögat, om det inte upplevs att det signifikant påverkar risken för glaukom i studieögat, är inte uteslutande.

3. Studieögat har genomgått något kirurgiskt ingrepp inom 60 dagar före studiestart (inklusive kryoterapi eller termisk laser).
4. Studieögat har en historia av intravitreal injektion av ett anti-VEGF-medel (såsom bevacizumab, ranibizumab eller aflibercept) inom 42 dagar före studiestart.
5. Studieögat har en historia av intravitreal eller periokulär injektion av långverkande kortikosteroider (såsom triamcinolonacetonid) inom 90 dagar efter studiestart eller historia av någon okulär läkemedelstillförselanordning med fördröjd frisättning med rimliga förväntningar på kvarvarande aktivitet i studieögat.

Val av studieöga i fall av bilateral behörighet

Om båda ögonen på en deltagare uppfyller kriterierna som beskrivs ovan kommer utredaren att välja att registrera ett öga i samråd med deltagaren.