Een fase I/II-onderzoek voor intravitreeuze behandeling van ernstige oculaire ziekte van Von Hippel-Lindau met behulp van een combinatie van de PDGF-antagonist E10030 en de VEGF-antagonist Ranibizumab

• Geschiktheidscriteria voor deelnemers

De deelnemer moet voldoen aan alle geschiktheidscriteria en aan geen van de onderstaande uitsluitingscriteria.

INSLUITINGSCRITERIA:

1. De deelnemer moet de geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen.
2. Deelnemer dient 18 jaar of ouder te zijn.

3. Deelnemer moet een diagnose van de ziekte van VHL hebben. In overeenstemming met de vastgestelde criteria voor diagnose, wordt elk van de volgende beschouwd als voldoende bewijs dat de ziekte van VHL aanwezig is:

   • Een familiegeschiedenis van VHL-ziekte plus een of meer van de volgende laesies: RCH, spinaal of cerebellair hemangioblastoom, feochromocytoom, multipele pancreascysten, epididymale of breedbandige cystadenomen, multipele niercysten of niercelcarcinoom vóór de leeftijd van 60 jaar.
   • Aanwezigheid van twee of meer hemangioblastomen van het netvlies of de hersenen of een enkel hemangioblastoom in samenhang met een viscerale manifestatie zoals nier- of pancreascysten; niercelcarcinoom; bijnier of extra-bijnier feochromocytomen; endolymfatische zaktumoren; papillaire cystadenomen van de bijbal of het brede ligament; of neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier.
   • Aanwezigheid van een bekende ziekteverwekkende kiembaanmutatie in het VHL-gen.
4. Elke vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd mag niet zwanger zijn of borstvoeding geven, moet een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en moet bereid zijn om onmiddellijk voorafgaand aan elke behandeling een zwangerschapstest te ondergaan.

5. Elke vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd en elke mannelijke deelnemer die in staat is om kinderen te verwekken, moet een hysterectomie of vasectomie hebben ondergaan (of een partner hebben die deze heeft ondergaan), zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap of moet ermee instemmen twee effectieve anticonceptiemethoden toe te passen tijdens de loop van de zwangerschap. onderzoek en gedurende ten minste twee maanden na de laatste toediening van de onderzoekscombinatiebehandeling. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   • hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepil, geïnjecteerde hormonen, dermale pleister of vaginale ring),
   • spiraaltje,
   • barrièremethoden (diafragma of condoom) met zaaddodend middel, of
   • chirurgische sterilisatie (hysterectomie, afbinden van de eileiders of vasectomie).

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of bewijs van een significante hartaandoening (bijvoorbeeld gebruik van hartmedicatie naast middelen om de bloeddruk onder controle te houden, verleden acuut coronair syndroom, verleden myocardinfarct, voorbije revascularisatieprocedure of aritmieën die behandeling in verleden of heden vereisen).

2. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval.

   Opmerking: cerebrovasculaire manifestaties en/of complicaties van hemangioblastomen van het centrale zenuwstelsel zijn niet exclusief, bij afwezigheid van een beroerte in het verleden of een voorbijgaande ischemische aanval.

3. Deelnemer heeft binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek systemische medicatie met significante anti-VEGF- of anti-PDGF-activiteit gebruikt of verwacht het gebruik van een dergelijk medicijn binnen 12 maanden na deelname aan het onderzoek.
4. Deelnemer is naar het oordeel van de onderzoeker medisch niet in staat om te voldoen aan onderzoeksprocedures of vervolgonderzoek.

5. Deelnemer heeft de diagnose diabetes mellitus (type 1 of type 2). Elk van de volgende zaken wordt beschouwd als voldoende bewijs dat diabetes aanwezig is:

   • Huidig ​​regelmatig gebruik van insuline voor de behandeling van diabetes,
   • Huidig ​​regelmatig gebruik van orale middelen tegen hyperglykemie voor de behandeling van diabetes,
   • Hemoglobine A1C van meer dan of gelijk aan 6,5%, of
   • Gedocumenteerde diabetes volgens de criteria van de American Diabetes Association (ADA) en/of de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

Bestudeer de geschiktheidscriteria voor het oog

De deelnemer moet ten minste één oog hebben dat voldoet aan alle inclusiecriteria en geen van de onderstaande uitsluitingscriteria.

INSLUITINGSCRITERIA:

1. Deelnemer heeft ten minste één RCH secundair aan VHL-ziekte in het onderzoeksoog dat aan de volgende criteria voldoet:

   1. De RCH moet groeipotentieel vertonen met als gevolg een bedreiging voor het gezichtsvermogen. Groeipotentieel met daaruit voortvloeiende bedreiging voor het gezichtsvermogen wordt bepaald door TEN MINSTE EEN van de volgende:

      • Geassocieerde intra- of subretinale exsudatie of afzetting van lipiden die, naar het oordeel van de onderzoeker, een aanhoudende vasculaire incompetentie weerspiegelt en niet alleen een weerspiegeling is van resterende veranderingen na eerdere behandeling of uitsluitend secundair aan co-existente retinale tractie.
      • Toename van de tumor in vergelijking met een eerder tijdstip zoals beoordeeld door fundusfotografie of FA.
      • Geassocieerde intra-, sub- of pre-retinale bloeding niet secundair aan eerdere behandeling, zoals beoordeeld door fundusfotografie of FA.
      • De aanwezigheid van verwijde en/of kronkelige voedingsvaten.
      • Glasvocht of waas indicatief voor glasvochtexsudatie, bij afwezigheid van andere oculaire kenmerken die mogelijk verantwoordelijk zijn voor dergelijke bevindingen.
   2. De RCH is, naar het oordeel van de onderzoeker, NIET gemakkelijk te behandelen met thermische laser vanwege de grootte, posterieure locatie, slechte eerdere respons op conventionele therapie, associatie met significante exsudatie, epiretinale proliferatie, geassocieerde vasculaire afwijkingen zoals vasculaire proliferatie of diffuus incompetent retinavaten, of andere factoren die een slechte respons op standaardbehandelingen voorspellen.
2. Het onderzoeksoog moet een heldere oculaire media hebben en een voldoende mate van pupilverwijding om adequate fundusfotografie mogelijk te maken.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Het onderzoeksoog heeft een huidige of chronische oculaire of perioculaire infectie (inclusief een voorgeschiedenis van oculaire herpes zoster).

2. Het onderzoeksoog heeft chronisch glaucoom; OF op enig moment binnen 90 dagen na deelname aan het onderzoek anti-glaucoommedicatie heeft gekregen; OF significante oculaire hypertensie heeft, gedefinieerd als gedocumenteerde intraoculaire druk van meer dan of gelijk aan 28 mmHg bij afwezigheid van zelfbeperkend acuut glaucoom, OF groter dan of gelijk aan 24 mmHg bij ten minste twee gelegenheden bij afwezigheid van zelfbeperkende -beperkt acuut glaucoom.

   Opmerking: geschiedenis van zelfbeperkt acuut glaucoom in een onderzoeksoog, als het nu is opgelost en naar verwachting niet zal terugkeren, is niet exclusief. Een voorgeschiedenis van glaucoom of oculaire hypertensie in het andere oog, als het niet wordt gevoeld dat dit een significante invloed heeft op het risico op glaucoom in het onderzoeksoog, is geen uitsluiting.

3. Het onderzoeksoog heeft een chirurgische ingreep ondergaan binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (inclusief cryotherapie of thermische laser).
4. Het onderzoeksoog heeft een voorgeschiedenis van intravitreale injectie van een anti-VEGF-middel (zoals bevacizumab, ranibizumab of aflibercept) binnen 42 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek.
5. Het onderzoeksoog heeft een voorgeschiedenis van intravitreale of perioculaire injectie van langwerkende corticosteroïden (zoals triamcinolonacetonide) binnen 90 dagen na aanvang van het onderzoek of voorgeschiedenis van een oculair geneesmiddelafgiftesysteem met vertraagde afgifte met een redelijke verwachting van resterende activiteit in het onderzoeksoog.

Keuze van studieoog in gevallen van bilaterale geschiktheid

Als beide ogen van een deelnemer voldoen aan de hierboven beschreven criteria, kiest de onderzoeker er in overleg met de deelnemer voor om één oog in te schrijven.