Uno studio di fase I/II per il trattamento intravitreale della grave malattia oculare di Von Hippel-Lindau utilizzando una combinazione dell'antagonista del PDGF E10030 e dell'antagonista del VEGF Ranibizumab

• Criteri di ammissibilità dei partecipanti

Il partecipante deve soddisfare tutti i criteri di ammissibilità e nessuno dei criteri di esclusione di seguito.

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Il partecipante deve comprendere e firmare il consenso informato.
2. Il partecipante deve avere almeno 18 anni.

3. Il partecipante deve avere una diagnosi di malattia VHL. In accordo con i criteri stabiliti per la diagnosi, uno qualsiasi dei seguenti sarà considerato una prova sufficiente della presenza della malattia VHL:

   • Una storia familiare di malattia VHL più una o più delle seguenti lesioni: RCH, emangioblastoma spinale o cerebellare, feocromocitoma, cisti pancreatiche multiple, cistoadenoma dell'epididimo o del legamento largo, cisti renali multiple o carcinoma a cellule renali prima dei 60 anni.
   • Presenza di due o più emangioblastomi della retina o del cervello o di un singolo emangioblastoma in associazione con una manifestazione viscerale come cisti renali o pancreatiche; carcinoma a cellule renali; feocromocitomi surrenali o extra-surrenali; tumori del sacco endolinfatico; cistoadenomi papillari dell'epididimo o legamento largo; o tumori neuroendocrini del pancreas.
   • Presenza di una mutazione germinale nota che causa la malattia nel gene VHL.
4. Qualsiasi partecipante di sesso femminile in età fertile non deve essere incinta o in allattamento, deve avere un test di gravidanza negativo allo screening e deve essere disposta a sottoporsi a test di gravidanza immediatamente prima di ogni trattamento.

5. Qualsiasi partecipante di sesso femminile in età fertile e qualsiasi partecipante di sesso maschile in grado di generare figli deve avere (o avere un partner che ha) subito un intervento di isterectomia o vasectomia, essere completamente astinente dai rapporti o deve accettare di praticare due metodi contraccettivi efficaci per tutto il corso del studio e per almeno due mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento sperimentale di combinazione. I metodi contraccettivi accettabili includono:

   • contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, ormoni iniettati, cerotto dermico o anello vaginale),
   • dispositivo intrauterino,
   • metodi di barriera (diaframma o preservativo) con spermicida, o
   • sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura delle tube o vasectomia).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. - Il partecipante ha una storia o evidenza di malattia cardiaca significativa (ad esempio, uso di farmaci cardiaci oltre agli agenti per controllare la pressione sanguigna, sindrome coronarica acuta passata, infarto miocardico passato, procedura di rivascolarizzazione passata o aritmie che richiedono un trattamento passato o presente).

2. - Il partecipante ha una storia di ictus o attacco ischemico transitorio.

   Nota: le manifestazioni cerebrovascolari e/o le complicanze degli emangioblastomi del sistema nervoso centrale non sono esclusive, in assenza di ictus pregresso o attacco ischemico transitorio.

3. - Il partecipante ha utilizzato farmaci sistemici con significativa attività anti-VEGF o anti-PDGF entro 30 giorni dall'ingresso nello studio o prevede l'uso di tale farmaco entro 12 mesi dall'ingresso nello studio.
4. Il partecipante non è in grado dal punto di vista medico di rispettare le procedure dello studio o il follow-up a giudizio dello sperimentatore.

5. Il partecipante ha una diagnosi di diabete mellito (tipo 1 o tipo 2). Uno qualsiasi dei seguenti sarà considerato una prova sufficiente della presenza del diabete:

   • Attuale uso regolare di insulina per il trattamento del diabete,
   • Attuale uso regolare di agenti anti-iperglicemici orali per il trattamento del diabete,
   • Emoglobina A1C maggiore o uguale al 6,5%, o
   • Diabete documentato secondo i criteri dell'American Diabetes Association (ADA) e/o dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Criteri di ammissibilità dell'occhio di studio

Il partecipante deve avere almeno un occhio che soddisfi tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione elencati di seguito.

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Il partecipante ha almeno un RCH secondario alla malattia VHL nell'occhio dello studio che soddisfa i seguenti criteri:

   1. L'RCH deve esibire un potenziale di crescita con conseguente minaccia alla visione. Il potenziale di crescita con conseguente minaccia alla vista è definito da ALMENO UNO dei seguenti:

      • Essudazione intra-o sub-retinica associata o deposizione lipidica che, a giudizio dello sperimentatore, riflette l'incompetenza vascolare in corso e non riflette esclusivamente i cambiamenti residui dopo il trattamento precedente o esclusivamente secondaria alla trazione retinica coesistente.
      • Aumento delle dimensioni del tumore rispetto a un punto temporale precedente come valutato dalla fotografia del fondo o dalla FA.
      • Emorragia intra-, sub- o pre-retinica associata non secondaria a trattamento precedente, valutata mediante fotografia del fondo o FA.
      • La presenza di vasi nutritori dilatati e/o tortuosi.
      • Cellula vitreale o opacità indicativa di essudazione vitreale, in assenza di altre caratteristiche oculari potenzialmente responsabili di tali reperti.
   2. L'RCH, a giudizio dello sperimentatore, NON è prontamente trattabile con il laser termico a causa delle sue dimensioni, posizione posteriore, scarsa risposta precedente alla terapia convenzionale, associazione con essudazione significativa, proliferazione epiretinica, anomalie vascolari associate come proliferazione vascolare o diffusa incompetenza vasi retinici o altri fattori predittivi di una scarsa risposta agli approcci standard di cura.
2. L'occhio dello studio deve avere una chiarezza del mezzo oculare e un grado di dilatazione della pupilla sufficiente a consentire un'adeguata fotografia del fondo oculare.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. L'occhio dello studio ha un'infezione oculare o perioculare presente o cronica (inclusa qualsiasi storia di herpes zoster oculare).

2. L'occhio dello studio ha un glaucoma cronico; OPPURE ha ricevuto farmaci anti-glaucoma in qualsiasi momento entro 90 giorni dall'ingresso nello studio; O ha un'ipertensione oculare significativa, definita come pressione intraoculare documentata maggiore o uguale a 28 mmHg in qualsiasi occasione in assenza di glaucoma acuto autolimitante, OPPURE maggiore o uguale a 24 mmHg in almeno due occasioni in assenza di auto glaucoma acuto limitato.

   Nota: l'anamnesi di glaucoma acuto autolimitantesi in un occhio dello studio, se ora risolta e non prevista recidiva, non è esclusa. La storia di glaucoma o ipertensione oculare nell'altro occhio, se non si ritiene che abbia un impatto significativo sul rischio di glaucoma nell'occhio dello studio, non è esclusa.

3. L'occhio dello studio è stato sottoposto a qualsiasi procedura chirurgica entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio (compresa la crioterapia o il laser termico).
4. L'occhio dello studio ha una storia di iniezione intravitreale di un agente anti-VEGF (come bevacizumab, ranibizumab o aflibercept) entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.
5. L'occhio dello studio ha una storia di iniezione intravitreale o perioculare di corticosteroidi a lunga durata d'azione (come triamcinolone acetonide) entro 90 giorni dall'ingresso nello studio o storia di qualsiasi dispositivo oculare per la somministrazione di farmaci a rilascio prolungato con ragionevole aspettativa di attività residua nell'occhio dello studio.

Scelta dell'occhio di studio nei casi di ammissibilità bilaterale

Se entrambi gli occhi di un partecipante soddisfano i criteri sopra descritti, l'investigatore sceglierà di iscrivere un occhio in consultazione con il partecipante.