Et fase I/II-forsøg til intravitreøs behandling af svær okulær Von Hippel-Lindau-sygdom ved brug af en kombination af PDGF-antagonisten E10030 og VEGF-antagonisten Ranibizumab

• Kvalifikationskriterier for deltagere

Deltageren skal opfylde alle berettigelseskriterierne og ingen af ​​nedenstående eksklusionskriterier.

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltageren skal forstå og underskrive det informerede samtykke.
2. Deltager skal være 18 år eller ældre.

3. Deltageren skal have en diagnose af VHL-sygdom. I overensstemmelse med etablerede kriterier for diagnose vil et af følgende blive betragtet som tilstrækkeligt bevis for, at VHL-sygdom er til stede:

   • En familiehistorie med VHL-sygdom plus en eller flere af følgende læsioner: RCH, spinal eller cerebellær hæmangioblastom, fæokromocytom, multiple pancreascyster, epididymale eller brede ledbåndscystadenomer, multiple nyrecyster eller nyrecellecarcinom før 60 år.
   • Tilstedeværelse af to eller flere hæmangioblastomer i nethinden eller hjernen eller et enkelt hæmangioblastom i forbindelse med en visceral manifestation såsom nyre- eller pancreascyster; nyrecellekarcinom; binyre- eller ekstraadrenale fæokromocytomer; endolymfatiske sæktumorer; papillære cystadenomer i epididymis eller brede ledbånd; eller neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen.
   • Tilstedeværelse af en kendt sygdomsfremkaldende kimlinjemutation i VHL-genet.
4. Enhver kvindelig deltager i den fødedygtige alder må ikke være gravid eller ammende, skal have en negativ graviditetstest ved screening og skal være villig til at gennemgå graviditetstest umiddelbart før hver behandling.

5. Enhver kvindelig deltager i den fødedygtige alder og enhver mandlig deltager, der er i stand til at blive far til børn, skal have (eller have en partner, der har) fået foretaget en hysterektomi eller vasektomi, være fuldstændig afholdende fra samleje eller skal acceptere at praktisere to effektive præventionsmetoder i løbet af undersøgelse og i mindst to måneder efter den sidste administration af kombinationsundersøgelsesbehandling. Acceptable præventionsmetoder omfatter:

   • hormonel prævention (dvs. p-piller, injicerede hormoner, dermal plaster eller vaginal ring),
   • intrauterin enhed,
   • barrieremetoder (diafragma eller kondom) med sæddræbende middel, eller
   • kirurgisk sterilisation (hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi).

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltageren har en historie eller tegn på betydelig hjertesygdom (f.eks. brug af hjertemedicin bortset fra midler til at kontrollere blodtrykket, tidligere akut koronarsyndrom, tidligere myokardieinfarkt, tidligere revaskulariseringsprocedure eller arytmier, der kræver tidligere eller nuværende behandling).

2. Deltageren har en historie med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald.

   Bemærk: cerebrovaskulære manifestationer og/eller komplikationer af hæmangioblastomer i centralnervesystemet er ikke udelukkende i fravær af tidligere slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald.

3. Deltageren har brugt systemisk medicin med signifikant anti-VEGF- eller anti-PDGF-aktivitet inden for 30 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen eller forventer brug af en sådan medicin inden for 12 måneder efter påbegyndelse af undersøgelsen.
4. Deltageren er medicinsk ude af stand til at overholde undersøgelsesprocedurer eller opfølgning efter investigators vurdering.

5. Deltageren har diagnosen diabetisk mellitus (type 1 eller type 2). Ethvert af følgende vil blive betragtet som tilstrækkeligt bevis for, at der er diabetes:

   • Nuværende regelmæssig brug af insulin til behandling af diabetes,
   • Nuværende regelmæssig brug af orale antihyperglykæmimidler til behandling af diabetes,
   • Hæmoglobin A1C på mere end eller lig med 6,5 %, eller
   • Dokumenteret diabetes af American Diabetes Association (ADA) og/eller Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.

Kvalifikationskriterier for undersøgelsesøjne

Deltageren skal have mindst ét ​​øje, der opfylder alle inklusionskriterier og ingen af ​​nedenstående eksklusionskriterier.

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltageren har mindst én RCH sekundær til VHL-sygdom i undersøgelsesøjet, der opfylder følgende kriterier:

   1. RCH skal udvise vækstpotentiale med deraf følgende trussel mod synet. Vækstpotentiale med deraf følgende trussel mod synet er defineret af MINDST EN af følgende:

      • Associeret intra- eller subretinal ekssudation eller lipidaflejring, der efter investigatorens vurdering afspejler igangværende vaskulær inkompetence og ikke udelukkende afspejler resterende ændringer efter tidligere behandling eller udelukkende sekundær til sameksisterende retinal trækkraft.
      • Øget størrelse af tumoren sammenlignet med et tidligere tidspunkt vurderet ved fundusfotografering eller FA.
      • Associeret intra-, sub- eller præretinal blødning ikke sekundær til tidligere behandling, vurderet ved fundusfotografering eller FA.
      • Tilstedeværelsen af ​​udvidede og/eller snoede fødekar.
      • Glaslegeme eller uklarhed, der indikerer glasagtig ekssudation, i fravær af andre øjentræk, der potentielt er ansvarlige for sådanne fund.
   2. RCH'en er efter undersøgerens vurdering IKKE let at behandle med termisk laser på grund af dens størrelse, posteriore placering, dårlige tidligere respons på konventionel terapi, forbindelse med signifikant ekssudation, epiretinal proliferation, associerede vaskulære abnormiteter såsom vaskulær proliferation eller diffust inkompetent retinale kar eller andre faktorer, der forudsiger en dårlig respons på standardbehandlingsmetoder.
2. Undersøgelsesøjet skal have klarhed af okulære medier og grad af pupiludvidelse, der er tilstrækkelig til at tillade tilstrækkelig fundusfotografering.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Undersøgelsesøjet har tilstedeværende eller kronisk okulær eller periokulær infektion (inklusive en historie med okulær herpes zoster).

2. Undersøgelsesøjet har kronisk glaukom; ELLER har modtaget medicin mod glaukom på et hvilket som helst tidspunkt inden for 90 dage efter undersøgelsens start; ELLER har signifikant okulær hypertension, defineret som dokumenteret intraokulært tryk på større end eller lig med 28 mmHg ved enhver lejlighed i fravær af selvbegrænset akut glaukom, ELLER større end eller lig med 24 mmHg ved mindst to lejligheder i fravær af selvtillid - begrænset akut glaukom.

   Bemærk: Anamnese med selvbegrænset akut glaukom i et undersøgelsesøje, hvis det nu er løst og ikke forventes at gentage sig, er ikke udelukkende. Anamnese med glaukom eller okulær hypertension i det andet øje, hvis det ikke mærkes at have en væsentlig indvirkning på risikoen for glaukom i undersøgelsesøjet, er ikke udelukkende.

3. Undersøgelsesøjet har gennemgået en hvilken som helst kirurgisk procedure inden for 60 dage før undersøgelsens start (inklusive kryoterapi eller termisk laser).
4. Undersøgelsesøjet har en historie med intravitreal injektion af et anti-VEGF-middel (såsom bevacizumab, ranibizumab eller aflibercept) inden for 42 dage før studiestart.
5. Undersøgelsesøjet har en historie med intravitreal eller periokulær injektion af langtidsvirkende kortikosteroider (såsom triamcinolonacetonid) inden for 90 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen eller historie med enhver øjentilførselsanordning med forlænget frigivelse med rimelig forventning om resterende aktivitet i undersøgelsesøjet.

Valg af studieøje i tilfælde af bilateral berettigelse

Hvis begge øjne på en deltager opfylder kriterierne beskrevet ovenfor, vil investigator vælge at tilmelde det ene øje i samråd med deltageren.