使用 PDGF 拮抗剂 E10030 和 VEGF 拮抗剂 Ranibizumab 的组合对严重眼部 Von Hippel-Lindau 病进行玻璃体内治疗的 I/II 期试验

• 参与者资格标准

参与者必须满足所有资格标准，并且不符合以下排除标准。

纳入标准：

1. 参与者必须理解并签署知情同意书。
2. 参与者必须年满 18 岁。

3. 参与者必须诊断为 VHL 病。 根据既定的诊断标准，以下任何一项都将被视为存在 VHL 疾病的充分证据：

   • VHL 病家族史加上以下一种或多种病变：RCH、脊髓或小脑血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、多发性胰腺囊肿、附睾或阔韧带囊腺瘤、多发性肾囊肿或 60 岁之前的肾细胞癌。
   • 存在两个或多个视网膜或脑血管母细胞瘤或单个血管母细胞瘤与内脏表现如肾脏或胰腺囊肿相关；肾细胞癌；肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞瘤；内淋巴囊肿瘤；附睾或阔韧带的乳头状囊腺瘤；或胰腺神经内分泌肿瘤。
   • VHL 基因中存在已知的致病种系突变。
4. 任何有生育能力的女性参与者不得怀孕或哺乳，筛查时妊娠试验必须呈阴性，并且必须愿意在每次治疗前立即接受妊娠试验。

5. 任何有生育能力的女性参与者和任何有生育能力的男性参与者必须（或有伴侣进行过）子宫切除术或输精管切除术，完全禁欲或必须同意在整个过程中采用两种有效的避孕方法研究并在最后一次联合研究治疗后至少两个月。 可接受的避孕方法包括：

   • 激素避孕药（即避孕药、注射激素、皮肤贴剂或阴道环），
   • 宫内节育器，
   • 使用杀精子剂的屏障方法（隔膜或避孕套），或
   • 手术绝育（子宫切除术、输卵管结扎术或输精管切除术）。

排除标准：

1. 参与者有严重心脏病的病史或证据（例如，除药物外还使用心脏药物来控制血压、既往有急性冠脉综合征、既往有心肌梗塞、既往有血运重建手术史或需要过去或现在治疗的心律失常）。

2. 参与者有中风或短暂性脑缺血发作史。

   注意：脑血管表现和/或中枢神经系统血管母细胞瘤的并发症不是排除性的，在没有既往中风或短暂性脑缺血发作的情况下。

3. 参与者在进入研究后 30 天内使用过具有显着抗 VEGF 或抗 PDGF 活性的全身药物，或预计在进入研究后 12 个月内使用此类药物。
4. 参与者在医学上无法遵守研究程序或研究者判断的后续行动。

5. 参与者被诊断患有糖尿病（1 型或 2 型）。 以下任何一项都将被视为存在糖尿病的充分证据：

   • 目前经常使用胰岛素治疗糖尿病，
   • 目前常规使用口服降糖药治疗糖尿病，
   • 血红蛋白 A1C 大于或等于 6.5%，或
   • 根据美国糖尿病协会 (ADA) 和/或世界卫生组织 (WHO) 标准记录的糖尿病。

研究眼睛资格标准

参与者必须至少有一只眼睛符合所有纳入标准，并且不符合下面列出的排除标准。

纳入标准：

1. 参与者在研究眼中至少有一个继发于 VHL 疾病的 RCH，满足以下标准：

   1. RCH 必须表现出增长潜力，随之而来的是对视力的威胁。 增长潜力和随之而来的对视力的威胁由以下至少一项定义：

      • 相关的视网膜内或视网膜下渗出或脂质沉积，根据研究者的判断，反映了持续的血管功能不全，并且不仅仅反映了先前治疗后的残留变化或仅继发于共存的视网膜牵拉。
      • 与通过眼底照相或 FA 评估的先前时间点相比，肿瘤大小增加。
      • 通过眼底照相或 FA 评估，相关的视网膜内、视网膜下或前出血不是继发于先前的治疗。
      • 存在扩张和/或扭曲的滋养血管。
      • 在没有可能导致此类发现的其他眼部特征的情况下，玻璃体细胞或混浊指示玻璃体渗出。
   2. 根据研究者的判断，RCH 不容易使用热激光治疗，因为它的大小、后部位置、以前对常规治疗的反应不佳、与显着渗出、视网膜前增生、相关血管异常如血管增生或弥漫性功能不全有关视网膜血管，或其他预测对标准护理方法反应不佳的因素。
2. 研究眼必须具有足够的眼部介质清晰度和瞳孔扩张程度，以允许进行足够的眼底摄影。

排除标准：

1. 研究眼有现存或慢性眼部或眼周感染（包括任何眼部带状疱疹病史）。

2. 研究眼患有慢性青光眼；或者在进入研究后 90 天内的任何时间接受过抗青光眼药物治疗； OR 有显着的高眼压症，定义为在没有自限性急性青光眼的情况下，在任何情况下记录的眼压大于或等于 28 mmHg，或在没有自限性急性青光眼的情况下至少两次大于或等于 24 mmHg - 局限性急性青光眼。

   注意：研究眼中自限性急性青光眼的病史，如果现在得到解决并且预计不会复发，则不是排他性的。 对侧眼的青光眼或高眼压病史，如果感觉不到对研究眼中青光眼风险的显着影响，则不是排他性的。

3. 研究眼在进入研究前 60 天内接受过任何外科手术（包括冷冻疗法或热激光）。
4. 研究眼在进入研究前 42 天内有玻璃体内注射抗 VEGF 药物（如贝伐珠单抗、雷珠单抗或阿柏西普）的病史。
5. 研究眼在进入研究后 90 天内有玻璃体内或眼周注射长效皮质类固醇（如曲安奈德）的病史，或任何缓释眼部给药装置的病史，并合理预期研究眼中的残留活性。

双边资格情况下研究眼的选择

如果参与者的双眼都符合上述标准，研究者将在与参与者协商后选择入组一只眼睛。