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Lenvatinib dans les carcinomes adénoïdes kystiques récurrents et/ou métastatiques des glandes salivaires : ACC-LEN14 (ACC-LEN14)

29 août 2019 mis à jour par: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Étude de phase II sur le lenvatinib dans les carcinomes adénoïdes kystiques récurrents et/ou métastatiques des glandes salivaires des voies aérodigestives supérieures

Les ACC sont rares et représentent environ 25 % des carcinomes des glandes salivaires. Le traitement standard est l'exérèse chirurgicale suivie d'une radiothérapie dans des cas sélectionnés. La maladie se caractérise par une évolution progressive avec des récidives locales et à distance. Le traitement de première intention est une chimiothérapie palliative qui a eu des résultats modestes. L'expression du récepteur du facteur de croissance épidermique dans l'ACC d'origine salivaire a été rapportée. Plusieurs articles rapportent qu'un pourcentage élevé d'ACC porte une translocation chromosomique qui entraîne la surexpression de l'oncogène MYB, qui est impliqué dans la prolifération cellulaire, l'apoptose, la différenciation et la régulation à la hausse de plusieurs facteurs de croissance et angiogénétiques contribuant à l'activation autocrine du FGFR. et l'angiogenèse médiée par le VEGFR. Récemment, deux séquençages du génome entier de plusieurs paires tumeur/normale de l'ACC ont trouvé des mutations dans des gènes impliqués dans la voie FGF/IGF/PI3K corroborant l'hypothèse que ce sous-ensemble pourrait bénéficier d'inhibiteurs de cette voie. Sur la base de ces prémisses, plusieurs médicaments anti-angiogéniques et inhibiteurs du FGFR sont actuellement à l'étude et un taux de réponse de 11 % a été observé dans l'ACC. Le lenvatinib est un inhibiteur oral multiple de RTK ciblant VEGFR-1-3, FGFR-1-4, RET, c-KIT et PDGFR. Le 13 février 2015, le médicament a été approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié localement récurrent ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif. Sur la base de données précliniques et cliniques, les chercheurs pensent que le ciblage de l'angiogenèse, de la voie FGFR et du microenvironnement tumoral pourrait représenter une base rationnelle pour tester le lenvatinib chez les patients atteints d'ACC en rechute et/ou métastatique.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les carcinomes des glandes salivaires (SGC) sont rares (moins de 1 % de tous les cancers de la tête et du cou et comprennent plus de 20 histotypes malins. Ils peuvent survenir à la fois dans les glandes salivaires majeures et mineures, sont localement agressifs, démontrant un caractère invasif qui entraîne une atteinte du nerf facial, de la peau, des os et des tissus mous environnants. Le traitement standard est l'excision chirurgicale, suivie d'une radiothérapie dans des cas sélectionnés tels que les histotypes de haut grade, la maladie avancée et la diffusion des ganglions cervicaux. La récidive loco-régionale survient dans 16% à 85%, elle peut être prise en charge dans des cas très sélectionnés par une reprise chirurgicale et/ou une radiothérapie, bien que le pronostic de ces patients reste sombre. Le cancer adénoïde kystique (ACC) est l'histotype SGC le plus fréquemment observé chez les sujets métastatiques (60 %) et les métastases à distance sont la principale cause d'échec, étant diagnostiquées chez 25 à 55 % des patients. Le traitement de première ligne est la chimiothérapie palliative qui n'est généralement associée à aucun bénéfice ni en termes de taux de réponse ni de résultats. Dans les modèles précliniques, le VEGF semble contribuer à l'agressivité tumorale ainsi qu'à la métastase à distance, en particulier dans les ACC. De plus, environ 80% des ACC sont caractérisés par le gène de fusion MYB-NFIB. La dérégulation de MYB implique plusieurs gènes dont ceux associés à l'apoptose, au contrôle du cycle cellulaire et à l'angiogenèse. Les preuves cliniques soutiennent l'utilisation de composés antiangiogéniques dans l'ACC. Le sorafénib, un inhibiteur multi-tyrosine kinase (TKI) (VEGFR1-3 ; PDGFR, RET, cKIT FLT3) et l'axitinib, un puissant TKI anti VEGFR1-3, ont été testés dans l'ACC avancé, obtenant un taux de réponse de 1 %, suggérant certains agents d'activité de cette classe de médicaments.

Récemment, deux séquençages du génome entier de paires tumeur/normal ACC ont trouvé des mutations dans des gènes impliqués dans la voie FGF/IGF/PI3K (jusqu'à 30 % des cas) corroborant l'hypothèse selon laquelle ce sous-ensemble pourrait bénéficier d'agents ciblant cette voie. Le dovitinib, une petite molécule qui inhibe le FGFR, est actuellement à l'étude. Les résultats préliminaires indiquent que le médicament produit des réponses partielles objectives et une stabilisation tumorale prolongée chez les patients atteints d'ACC progressifs. Le lenvatinib a un effet antiangiogénique plus fort que le sorafenib et l'axitinib et a également une plus grande puissance en ce qui concerne l'inhibition du FGFR-1, offrant une opportunité potentielle de bloquer l'un des mécanismes bien connus de résistance aux inhibiteurs du VEGF/VEGFR. Le lenvatinib a également un effet oncogène direct sur le contrôle de la prolifération des cellules tumorales en inhibant RET, c-KIT et PDGFR bêta, ainsi qu'un effet sur le microenvironnement tumoral en bloquant le FGFR et le PDGFR bêta.

Le lenvatinib a été étudié dans le cancer de la thyroïde et le carcinome hépatocellulaire (essais de phase III) et dans d'autres tumeurs malignes, montrant des taux d'activité élevés.

Sur la base de données précliniques et cliniques, les chercheurs pensent que le ciblage de l'angiogenèse, de la voie FGFR et du microenvironnement tumoral pourrait représenter une base rationnelle pour tester le lenvatinib chez les patients atteints d'ACC en rechute et/ou métastatique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

26

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Milan, Italie, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Carcinome adénoïde kystique en rechute et/ou métastatique prouvé histologiquement pour lequel les options potentiellement curatives telles que la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas indiquées.
  2. Échantillons de tissus d'archives ou 20 lames non colorées provenant d'une tumeur primaire ou d'une métastase pour la recherche biologique translationnelle.
  3. Sujets présentant au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par scanner ou IRM selon les critères RECIST 1.1 (lésion cible). Une lésion préalablement traitée par radiothérapie ou thérapies loco-régionales telles que la radiofréquence (RF) ne peut être choisie comme lésion cible que si la progression de la lésion respective a été démontrée pendant ou après la radiothérapie.
  4. Progression clinique ou radiologique de la maladie dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude. La progression de la maladie par RECIST n'est pas nécessaire.
  5. Âge ≥ 18 ans
  6. Statut de performance ECOG < 2
  7. Espérance de vie > 3 mois
  8. Tension artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA < 150/90 mmHg au moment du dépistage et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1 Jour 1

  9. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, telles qu'évaluées par les exigences de laboratoire suivantes, à effectuer dans les 7 jours précédant le dépistage :

    • Hémoglobine > 9,0 g/dl
    • Numération des neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3
    • Numération plaquettaire 75 000/μl
    • Bilirubine totale
    • ALT et AST
    • Créatinine sérique
    • Phosphatase alcaline
    • PT-INR/PTT
  10. Un traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique est autorisé pour un maximum de 1 ligne précédente de chimiothérapie et/ou 1 ligne précédente de TKI
  11. Consentement éclairé écrit signé

Critère d'exclusion:

  1. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée à l'étude
  2. Les sujets ayant> 1+ protéinurie lors des tests de bandelettes urinaires subiront une collecte d'urine de 24h pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets avec des protéines urinaires ≥ 1 g/24h ne seront pas éligibles
  3. Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive > classe NYHA 2 ; CAD actif (IM plus de 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé); arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
  4. Anomalies gastro-intestinales (c.-à-d. incapacité à prendre des médicaments par voie orale; syndrome de malabsorption)
  5. Nécessité d'un traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale (le traitement par HBPM est accepté)
  6. Allongement de l'intervalle QTc à > 480 msec
  7. Réaction allergique connue à l'un des composants du traitement
  8. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
  9. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée
  10. Infections actives cliniquement graves (> grade 2 NCI-CTC version 4.0)
  11. État médical ou psychologique qui, de l'avis de l'investigateur, ne permettrait pas au patient de terminer l'étude ou de signer sciemment le consentement éclairé
  12. Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours suivant le début du traitement. Les hommes et les femmes inscrits à cet essai doivent utiliser des mesures de contraception de barrière adéquates au cours de l'essai et deux semaines après la fin de l'essai
  13. Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer évalué dans cette étude, à l'exception du carcinome cervical in situ, du carcinome basocellulaire traité, des tumeurs superficielles de la vessie [Ta, Tis et T1] ou de tout cancer traité de manière curative > 3 ans avant pour étudier l'entrée.
  14. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des antiépileptiques)
  15. Histoire de l'allogreffe d'organe.
  16. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique
  17. Patients sous dialyse rénale
  18. Chimiothérapie anticancéreuse ou immunothérapie pendant l'étude ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
  19. Traitement antérieur par le lenvatinib (E7080)
  20. Radiothérapie pendant l'étude ou dans les 3 semaines suivant le début du médicament à l'étude. (La radiothérapie palliative sera autorisée)
  21. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début de l'étude
  22. Utilisation de modificateurs de la réponse biologique, tels que le G-CSF, dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude [le G-CSF et d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés dans la prise en charge de la toxicité aiguë telle que la neutropénie fébrile lorsque cela est cliniquement indiqué ou à la discrétion de l'investigateur , mais ils ne peuvent pas être substitués à une réduction de dose requise ; les patients prenant de l'érythropoïétine chronique sont autorisés à condition qu'aucun ajustement de dose ne soit entrepris dans les 2 mois précédant l'étude ou pendant l'étude]
  23. Traitement médicamenteux expérimental en dehors de cet essai pendant ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Lenvatinib
24 mg de lenvatinib seront administrés quotidiennement aux patients jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité intolérable ou d'autres critères d'arrêt soient satisfaits.
Médicament: Lenvatinib
Le lenvatinib sera auto-administré par voie orale à raison de 24 mg par jour, de manière continue en cycles de 4 semaines jusqu'à ce que la progression tumorale, une toxicité inacceptable ou d'autres critères d'arrêt soient satisfaits. Le médicament à l'étude doit être pris à peu près à la même heure chaque matin.
Autres noms:
  • Lenvima

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (RC+PR)
Délai: 2 ans et 5 mois
Le taux de réponse objective (CR + PR) sera évalué selon les critères d'évaluation de réponse RECIST 1.1 lors de toute réévaluation ultérieure
2 ans et 5 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression
Délai: 2 ans et 5 mois
SSP selon les critères RECIST 1.1
2 ans et 5 mois
La survie globale
Délai: 2 ans et 5 mois
Après la fin du traitement médicamenteux à l'étude, les patients seront contactés tous les 6 mois pour déterminer la survie
2 ans et 5 mois
Profil de sécurité et de toxicité du lenvatinib (selon CTCAE v 4.0)
Délai: 2 ans et 5 mois
L'incidence des événements indésirables (EI) sera classée selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI-CTC) version 4.0, les valeurs de laboratoire, les examens physiques, les signes vitaux.
2 ans et 5 mois
Durée de la réponse
Délai: 2 ans et 5 mois
La durée de la réponse sera évaluée pour évaluer la durée d'activité du lenvatinib (CR+PR+SD)
2 ans et 5 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2015

Achèvement primaire (Réel)

1 juin 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juin 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 août 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 août 2016

Première publication (Estimation)

10 août 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 septembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 août 2019

Dernière vérification

1 août 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • INT 38/15

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Description du régime IPD

Seuls les résultats de l'étude seront partagés par publication dans des revues scientifiques indexées

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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