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Lenvatinib nei carcinomi adenoido-cistici ricorrenti e/o metastatici delle ghiandole salivari: ACC-LEN14 (ACC-LEN14)

29 agosto 2019 aggiornato da: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Studio di fase II su Lenvatinib nei carcinomi adenoido-cistici ricorrenti e/o metastatici delle ghiandole salivari del tratto aerodigestivo superiore

L'ACC è raro e rappresenta circa il 25% dei carcinomi delle ghiandole salivari. Il trattamento standard è l'escissione chirurgica seguita dalla radioterapia in casi selezionati. La malattia è caratterizzata da un decorso progressivo con recidive locali ea distanza. Il trattamento di prima linea è la chemioterapia palliativa che ha avuto risultati modesti. È stata segnalata l'espressione del recettore del fattore di crescita epidermico nell'ACC di origine salivare. Diversi articoli riportano che un'alta percentuale di ACC porta una traslocazione cromosomica che si traduce nella sovraespressione dell'oncogene MYB, che è coinvolto nella proliferazione cellulare, nell'apoptosi, nella differenziazione e nella sovraregolazione di diversi fattori di crescita e angiogenetici che contribuiscono all'attivazione autocrina del FGFR e angiogenesi mediata da VEGFR. Recentemente due sequenziamenti dell'intero genoma di diverse coppie ACC tumore/normale hanno trovato mutazioni nei geni coinvolti nella via FGF/IGF/PI3K avvalorando l'ipotesi che questo sottoinsieme potrebbe trarre beneficio dagli inibitori di questa via. Sulla base di queste premesse diversi farmaci antiangiogenici e inibitori FGFR sono attualmente in fase di studio e un tasso di risposta dell'11% è stato osservato nell'ACC. Lenvatinib è un inibitore orale multiplo di RTK mirato a VEGFR-1-3, FGFR-1-4, RET, c-KIT e PDGFR. Il 13 febbraio 2015 il farmaco è stato approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo, localmente ricorrente o metastatico. Sulla base di dati preclinici e clinici, i ricercatori ritengono che il targeting dell'angiogenesi, della via FGFR e del microambiente tumorale possa rappresentare una base razionale per testare Lenvatinib in pazienti con ACC recidivante e/o metastatico.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

I carcinomi delle ghiandole salivari (SGC) sono rari (meno dell'1% di tutti i tumori della testa e del collo e comprendono più di 20 istotipi maligni. Possono verificarsi sia nelle ghiandole salivari maggiori che minori, sono localmente aggressive, dimostrando un'invasività che porta al coinvolgimento del nervo facciale, della pelle, delle ossa e dei tessuti molli circostanti. Il trattamento standard è l'escissione chirurgica, seguita dalla radioterapia in casi selezionati come istotipi di alto grado, malattia avanzata e diffusione dei linfonodi del collo. La recidiva loco-regionale si verifica nel 16-85%, può essere gestita in casi molto selezionati con ulteriore intervento chirurgico e/o radioterapia, sebbene la prognosi di questi pazienti rimanga infausta. Il carcinoma adenoideo cistico (ACC) è l'istotipo SGC più comune osservato nei soggetti metastatici (60%) e le metastasi a distanza sono la principale causa di fallimento, essendo diagnosticate nel 25-55% dei pazienti. Il trattamento di prima linea è la chemioterapia palliativa che in genere non è associata ad alcun beneficio né nel tasso di risposta né nell'esito. Nei modelli preclinici, il VEGF sembra contribuire all'aggressività del tumore e alla metastasi a distanza, in particolare nell'ACC. Inoltre, circa l'80% degli ACC è caratterizzato dal gene di fusione MYB-NFIB. La deregolazione di MYB coinvolge diversi geni, inclusi quelli associati all'apoptosi, al controllo del ciclo cellulare e all'angiogenesi. Evidenze cliniche supportano l'uso di composti antiangiogenici nell'ACC. Sorafenib un inibitore multi-tirosina chinasi (TKI) (VEGFR1-3; PDGFR, RET, cKIT FLT3) e axitinib un potente TKI anti VEGFR1-3 sono stati testati in ACC avanzato, ottenendo un tasso di risposta dell'1%, suggerendo alcuni agenti attivi di questa classe di farmaci.

Recentemente due sequenziamenti dell'intero genoma delle coppie tumore/normale ACC hanno trovato mutazioni nei geni coinvolti nella via FGF/IGF/PI3K (fino al 30% dei casi) avvalorando l'ipotesi che questo sottoinsieme potrebbe trarre beneficio dagli agenti che prendono di mira questa via. Dovitinib, una piccola molecola che inibisce FGFR, è attualmente sotto inchiesta. I risultati preliminari indicano che il farmaco produce risposte parziali obiettive e una prolungata stabilizzazione del tumore nei pazienti con ACC progressivi. Lenvatinib ha un effetto antiangiogenico più forte rispetto a sorafenib e axitinib e ha anche una maggiore potenza per quanto riguarda l'inibizione dell'FGFR-1, offrendo una potenziale opportunità di bloccare uno dei ben noti meccanismi di resistenza agli inibitori di VEGF/VEGFR. Lenvatinib ha anche un effetto oncogenico diretto di controllo della proliferazione delle cellule tumorali inibendo RET, c-KIT e PDGFR beta, nonché un effetto sul microambiente tumorale bloccando FGFR e PDGFR beta.

Lenvatinib è stato studiato nel cancro della tiroide e nel carcinoma epatocellulare (studi di fase III) e in altri tumori maligni, mostrando alti tassi di attività.

Sulla base di dati preclinici e clinici, i ricercatori ritengono che il targeting dell'angiogenesi, della via FGFR e del microambiente tumorale possa rappresentare una base razionale per testare lenvatinib in pazienti con ACC recidivante e/o metastatico.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

26

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Milan, Italia, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 99 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Carcinoma adenoidocistico recidivante e/o metastatico istologicamente provato per il quale non sono indicate opzioni potenzialmente curative come la chirurgia o la radioterapia.
  2. Campioni di tessuto d'archivio o 20 vetrini non colorati da tumore primario o metastasi per la ricerca biologica traslazionale.
  3. Soggetti con almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante TAC o risonanza magnetica secondo i criteri RECIST 1.1 (lesione target). Una lesione precedentemente trattata con radioterapia o terapie locoregionali come la radiofrequenza (RF) può essere scelta come lesione target solo se è stata dimostrata la progressione nella rispettiva lesione durante o dopo la radioterapia.
  4. - Progressione clinica o radiologica della malattia entro 6 mesi dall'ingresso nello studio. La progressione della malattia mediante RECIST non è richiesta.
  5. Età ≥ 18 anni
  6. Stato delle prestazioni ECOG < 2
  7. Aspettativa di vita > 3 mesi
  8. Pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa < 150/90 mmHg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1 Giorno 1

  9. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio da condurre entro 7 giorni prima dello screening:

    • Emoglobina >9,0 g/dl
    • Conta dei neutrofili (ANC) >1.000/mm3
    • Conta piastrinica 75.000/μl
    • Bilirubina totale
    • ALT e AST
    • Siero di creatinina
    • Fosfatasi alcalina
    • PT-INR/PTT
  10. La precedente terapia sistemica per la malattia metastatica è consentita per un massimo di 1 precedente linea di chemioterapia e/o 1 precedente linea di TKI
  11. Consenso informato scritto firmato

Criteri di esclusione:

  1. Tumori metastatici cerebrali o meningei sintomatici a meno che il paziente non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dall'ingresso nello studio ed è clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell'ingresso nello studio
  2. I soggetti con > 1+ proteinuria al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥ 1 g / 24 ore non saranno idonei
  3. Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia > classe NYHA 2; CAD attivo (è consentito IM più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio); aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
  4. Anomalie gastrointestinali (es. incapacità di assumere farmaci per via orale; sindrome da malassorbimento)
  5. Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K per via orale (la terapia con LMWH è accettata)
  6. Prolungamento dell'intervallo QTc a > 480 msec
  7. Reazione allergica nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento
  8. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
  9. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica
  10. Infezioni clinicamente gravi attive (> grado 2 NCI-CTC versione 4.0)
  11. Condizione medica o psicologica che, a parere dello sperimentatore, non consentirebbe al paziente di completare lo studio o di firmare consapevolmente il consenso informato
  12. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite di barriera durante il corso dello studio e due settimane dopo il completamento dello studio
  13. Tumore precedente o concomitante distinto nella sede primaria o nell'istologia dal tumore valutato in questo studio ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma a cellule basali trattato, dei tumori superficiali della vescica [Ta, Tis e T1] o di qualsiasi tumore trattato in modo curativo > 3 anni prima studiare l'ingresso.
  14. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci (come steroidi o antiepilettici)
  15. Storia dell'allotrapianto d'organo.
  16. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica
  17. Pazienti sottoposti a dialisi renale
  18. Chemioterapia o immunoterapia antitumorale durante lo studio o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
  19. Precedente terapia con lenvatinib (E7080)
  20. Radioterapia durante lo studio o entro 3 settimane dall'inizio del farmaco in studio. (Sarà consentita la radioterapia palliativa)
  21. Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio dello studio
  22. Uso di modificatori della risposta biologica, come G-CSF, entro 3 settimane dall'ingresso nello studio [G-CSF e altri fattori di crescita ematopoietica possono essere utilizzati nella gestione della tossicità acuta come la neutropenia febbrile quando indicato clinicamente o a discrezione dello sperimentatore , tuttavia non possono sostituire una riduzione della dose richiesta; i pazienti che assumono eritropoietina cronica sono consentiti a condizione che non venga effettuato alcun aggiustamento della dose entro 2 mesi prima dello studio o durante lo studio]
  23. Terapia farmacologica sperimentale al di fuori di questo studio durante o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Lenvatinib
24 mg di lenvatinib saranno somministrati giornalmente ai pazienti fino a quando la progressione della malattia o la tossicità intollerabile o altri criteri per l'interruzione non saranno soddisfatti.
Droga: Lenvatinib
Lenvatinib verrà autosomministrato per via orale alla dose di 24 mg al giorno, su base continuativa in cicli di 4 settimane fino a quando la progressione del tumore, la tossicità inaccettabile o altri criteri per l'interruzione non saranno soddisfatti. Il farmaco oggetto dello studio deve essere assunto all'incirca alla stessa ora ogni mattina.
Altri nomi:
  • Levima

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta obiettiva (CR+PR)
Lasso di tempo: 2 anni e 5 mesi
Il tasso di risposta obiettiva (CR+PR) sarà valutato in base ai criteri di valutazione della risposta RECIST 1.1 ad ogni successiva rivalutazione
2 anni e 5 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: 2 anni e 5 mesi
PFS secondo i criteri RECIST 1.1
2 anni e 5 mesi
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 2 anni e 5 mesi
Al termine del trattamento con il farmaco in studio, i pazienti verranno contattati ogni 6 mesi per determinare la sopravvivenza
2 anni e 5 mesi
Profilo di sicurezza e tossicità di lenvatinib (secondo CTCAE v 4.0)
Lasso di tempo: 2 anni e 5 mesi
L'incidenza di eventi avversi (AE) sarà classificata in base ai criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC) versione 4.0, valori di laboratorio, esami fisici, segni vitali.
2 anni e 5 mesi
Durata della risposta
Lasso di tempo: 2 anni e 5 mesi
La durata della risposta sarà valutata per valutare la durata dell'attività di lenvatinib (CR+PR+SD)
2 anni e 5 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 giugno 2015

Completamento primario (Effettivo)

1 giugno 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

1 giugno 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

2 agosto 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

4 agosto 2016

Primo Inserito (Stima)

10 agosto 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

3 settembre 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 agosto 2019

Ultimo verificato

1 agosto 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • INT 38/15

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Descrizione del piano IPD

Solo i risultati degli studi saranno condivisi attraverso la pubblicazione su riviste scientifiche indicizzate

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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