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Lenvatinib bei wiederkehrenden und/oder metastasierten adenoiden zystischen Karzinomen der Speicheldrüsen: ACC-LEN14 (ACC-LEN14)

29. August 2019 aktualisiert von: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Phase-II-Studie zu Lenvatinib bei rezidivierenden und/oder metastasierten adenoiden zystischen Karzinomen der Speicheldrüsen des oberen Aerodigestivtraktes

ACC ist selten und macht etwa 25 % der Speicheldrüsenkarzinome aus. Die Standardbehandlung ist die chirurgische Exzision, gefolgt von einer Strahlentherapie in ausgewählten Fällen. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch einen progredienten Verlauf mit Lokal- und Fernrezidiven. Die Behandlung der ersten Wahl ist eine palliative Chemotherapie, die bescheidene Ergebnisse hatte. Es wurde über die Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors in ACC aus dem Speichel berichtet. Mehrere Veröffentlichungen berichten, dass ein hoher Prozentsatz von ACCs eine Chromosomentranslokation trägt, die zur Überexpression des Onkogens MYB führt, das an der Zellproliferation, Apoptose, Differenzierung und an der Hochregulierung mehrerer Wachstums- und angiogenetischer Faktoren beteiligt ist, die zur autokrinen Aktivierung des FGFR beitragen und VEGFR-vermittelte Angiogenese. Kürzlich wurden bei zwei Gesamtgenomsequenzierungen mehrerer ACC-Tumor/Normal-Paare Mutationen in Genen gefunden, die am FGF/IGF/PI3K-Signalweg beteiligt sind, was die Hypothese bestätigt, dass diese Untergruppe von Inhibitoren dieses Signalwegs profitieren könnte. Auf der Grundlage dieser Prämissen werden derzeit mehrere antiangiogene Medikamente und FGFR-Inhibitoren untersucht, und bei ACC wurde eine Ansprechrate von 11 % beobachtet. Lenvatinib ist ein oraler multipler RTK-Inhibitor, der auf VEGFR-1-3, FGFR-1-4, RET, c-KIT und PDGFR abzielt. Am 13. Februar 2015 wurde das Medikament von der FDA für die Behandlung von Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem, gegen radioaktives Jod resistentem differenziertem Schilddrüsenkrebs zugelassen. Basierend auf präklinischen und klinischen Daten sind die Prüfärzte der Ansicht, dass die gezielte Angiogenese, der FGFR-Signalweg und die Mikroumgebung des Tumors eine vernünftige Grundlage darstellen könnten, um Lenvatinib bei Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem ACC zu testen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Karzinome der Speicheldrüsen (SGCs) sind selten (weniger als 1 % aller Krebserkrankungen des Kopfes und des Halses und umfassen mehr als 20 bösartige Histotypen. Sie können sowohl in den großen als auch in den kleinen Speicheldrüsen auftreten, sind lokal aggressiv und zeigen eine Invasivität, die zur Beteiligung des Gesichtsnervs, der Haut, des Knochens und des umgebenden Weichgewebes führt. Die Standardbehandlung ist die chirurgische Exzision, gefolgt von einer Strahlentherapie in ausgewählten Fällen wie hochgradigen Histotypen, fortgeschrittener Erkrankung und Diffusion von Halsknoten. Ein lokoregionäres Rezidiv tritt in 16 % bis 85 % auf, es kann in sehr ausgewählten Fällen mit einer weiteren Operation und/oder Strahlentherapie behandelt werden, obwohl die Prognose dieser Patienten schlecht bleibt. Adenoid-zystisches Karzinom (ACC) ist der häufigste SGC-Histotyp, der bei Patienten mit Metastasen beobachtet wird (60 %), und Fernmetastasen sind die Hauptursache für ein Versagen und werden bei 25-55 % der Patienten diagnostiziert. Die Erstlinienbehandlung ist eine palliative Chemotherapie, die typischerweise weder in Bezug auf die Ansprechrate noch auf das Ergebnis mit einem Nutzen verbunden ist. In präklinischen Modellen scheint VEGF sowohl zur Tumoraggressivität als auch zur Fernmetastasierung beizutragen, insbesondere bei ACC. Darüber hinaus sind etwa 80 % der ACC durch das MYB-NFIB-Fusionsgen gekennzeichnet. Die Deregulierung von MYB betrifft mehrere Gene, einschließlich jener, die mit Apoptose, Zellzykluskontrolle und Angiogenese assoziiert sind. Klinische Beweise unterstützen die Verwendung von antiangiogenen Verbindungen bei ACC. Sorafenib, ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (VEGFR1-3; PDGFR, RET, cKIT FLT3) und Axitinib, ein potenter TKI-Antikörper gegen VEGFR1-3, wurden bei fortgeschrittenem ACC getestet und erreichten eine Ansprechrate von 1 %, was auf einige Aktivitätsmittel hindeutet dieser Medikamentenklasse.

Kürzlich wurden bei zwei Gesamtgenomsequenzierungen von ACC-Tumor/normalen Paaren Mutationen in Genen gefunden, die am FGF/IGF/PI3K-Signalweg beteiligt sind (bis zu 30 % der Fälle), was die Hypothese bestätigt, dass diese Untergruppe von Wirkstoffen profitieren könnte, die auf diesen Signalweg abzielen. Dovitinib, ein kleines Molekül, das FGFR hemmt, wird derzeit untersucht. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Medikament bei Patienten mit progressiven ACCs objektive partielle Reaktionen und eine verlängerte Tumorstabilisierung hervorruft. Lenvatinib hat im Vergleich zu Sorafenib und Axitinib eine stärkere antiangiogene Wirkung und hat auch eine höhere Potenz in Bezug auf die Hemmung von FGFR-1, was eine potenzielle Möglichkeit bietet, einen der bekannten Mechanismen der Resistenz gegen VEGF/VEGFR-Inhibitoren zu blockieren. Lenvatinib hat auch eine direkte onkogene Wirkung zur Kontrolle der Tumorzellproliferation durch Hemmung von RET, c-KIT und PDGFR beta sowie eine Wirkung auf die Mikroumgebung des Tumors durch Blockierung von FGFR und PDGFR beta.

Lenvatinib wurde bei Schilddrüsenkrebs und hepatozellulärem Karzinom (Phase-III-Studien) sowie bei anderen Malignomen untersucht und zeigte hohe Aktivitätsraten.

Basierend auf präklinischen und klinischen Daten glauben die Prüfärzte, dass die Ausrichtung auf Angiogenese, FGFR-Signalweg und Tumormikroumgebung eine vernünftige Grundlage für die Prüfung von Lenvatinib bei Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem ACC darstellen könnte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

26

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Milan, Italien, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 99 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Histologisch nachgewiesenes rezidiviertes und/oder metastasiertes adenoid-zystisches Karzinom, für das potenziell kurative Optionen wie Operation oder Strahlentherapie nicht indiziert sind.
  2. Archivierte Gewebeproben oder ungefärbte 20 Objektträger von Primärtumoren oder Metastasen für die translationale biologische Forschung.
  3. Probanden mit mindestens einer eindimensionalen messbaren Läsion durch CT-Scan oder MRT gemäß RECIST-Kriterium 1.1 (Zielläsion). Eine zuvor durch Strahlentherapie oder lokoregionäre Therapien wie Radiofrequenz (RF) behandelte Läsion kann nur dann als Zielläsion ausgewählt werden, wenn während oder nach der Strahlentherapie eine Progression der jeweiligen Läsion nachgewiesen wurde.
  4. Klinischer oder radiologischer Krankheitsverlauf innerhalb von 6 Monaten bei Studieneintritt. Progression der Krankheit durch RECIST ist nicht erforderlich.
  5. Alter ≥ 18 Jahre
  6. ECOG-Leistungsstatus < 2
  7. Lebenserwartung > 3 Monate
  8. Angemessen kontrollierter Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP < 150/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1

  9. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening durchgeführt werden müssen:

    • Hämoglobin >9,0 g/dl
    • Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3
    • Thrombozytenzahl 75.000/μl
    • Gesamt-Bilirubin
    • ALT und AST
    • Serumkreatinin
    • Alkalische Phosphatase
    • PT-INR/PTT
  10. Eine vorangegangene systemische Therapie einer metastasierten Erkrankung ist für maximal 1 vorangegangene Chemotherapielinie und/oder 1 vorangegangene TKI-Linie zulässig
  11. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

  1. Symptomatische metastasierende Hirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil
  2. Probanden mit > 1+ Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Protein im Urin ≥ 1 g/24 h sind nicht teilnahmeberechtigt
  3. Vorgeschichte einer Herzerkrankung: dekompensierte Herzinsuffizienz > NYHA-Klasse 2; aktive CAD (MI mehr als 6 Monate vor Studieneintritt ist erlaubt); Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
  4. Magen-Darm-Anomalien (z. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Malabsorptionssyndrom)
  5. Erfordernis einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten (LMWH-Therapie wird akzeptiert)
  6. Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 480 ms
  7. Bekannte allergische Reaktion auf einen der Bestandteile der Behandlung
  8. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
  9. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
  10. Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen (> Grad 2 NCI-CTC Version 4.0)
  11. Medizinischer oder psychischer Zustand, der es dem Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht ermöglichen würde, die Studie abzuschließen oder die Einverständniserklärung wissentlich zu unterzeichnen
  12. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen während des Verlaufs der Studie und zwei Wochen nach Abschluss der Studie angemessene Barrieremaßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden
  13. Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von dem in dieser Studie untersuchten Krebs unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, behandeltem Basalzellkarzinom, oberflächlichen Blasentumoren [Ta, Tis & T1] oder jedem Krebs, der > 3 Jahre zuvor kurativ behandelt wurde zum Studieneinstieg.
  14. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen (z. B. Steroide oder Antiepileptika)
  15. Geschichte der Organtransplantation.
  16. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese
  17. Patienten, die sich einer Nierendialyse unterziehen
  18. Chemotherapie oder Immuntherapie gegen Krebs während der Studie oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt.
  19. Vorherige Therapie mit Lenvatinib (E7080)
  20. Strahlentherapie während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienmedikation. (Palliative Strahlentherapie ist erlaubt)
  21. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn
  22. Verwendung von biologischen Reaktionsmodifikatoren wie G-CSF innerhalb von 3 Wochen nach Studieneintritt [G-CSF und andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren können bei der Behandlung akuter Toxizität wie febriler Neutropenie verwendet werden, wenn klinisch indiziert oder nach Ermessen des Prüfarztes , sie dürfen jedoch eine erforderliche Dosisreduktion nicht ersetzen; Patienten, die chronisch Erythropoetin einnehmen, sind erlaubt, sofern keine Dosisanpassung innerhalb von 2 Monaten vor der Studie oder während der Studie vorgenommen wird]
  23. Prüfmedikamentöse Therapie außerhalb dieser Studie während oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Lenvatinib
24 mg Lenvatinib werden den Patienten täglich verabreicht, bis ein Fortschreiten der Erkrankung oder eine nicht tolerierbare Toxizität oder andere Kriterien für einen Abbruch erfüllt sind.
Arzneimittel: Lenvatinib
Lenvatinib wird selbst oral mit 24 mg täglich verabreicht, kontinuierlich in 4-Wochen-Zyklen, bis eine Tumorprogression, inakzeptable Toxizität oder andere Kriterien für das Absetzen erfüllt sind. Das Studienmedikament sollte jeden Morgen ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Andere Namen:
  • Lenvima

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Ansprechrate (CR+PR)
Zeitfenster: 2 Jahre und 5 Monate
Die objektive Ansprechrate (CR+PR) wird bei jeder nachfolgenden Neubewertung gemäß den RECIST-Antwortbewertungskriterien 1.1 bewertet
2 Jahre und 5 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 2 Jahre und 5 Monate
PFS nach RECIST-Kriterien 1.1
2 Jahre und 5 Monate
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 2 Jahre und 5 Monate
Nach Beendigung der Behandlung mit dem Studienmedikament werden die Patienten alle 6 Monate kontaktiert, um das Überleben zu bestimmen
2 Jahre und 5 Monate
Sicherheits- und Toxizitätsprofil von Lenvatinib (gemäß CTCAE v 4.0)
Zeitfenster: 2 Jahre und 5 Monate
Das Auftreten unerwünschter Ereignisse (AEs) wird gemäß den National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Version 4.0, Laborwerten, körperlichen Untersuchungen, Vitalzeichen eingestuft.
2 Jahre und 5 Monate
Reaktionsdauer
Zeitfenster: 2 Jahre und 5 Monate
Die Dauer des Ansprechens wird bewertet, um die Wirkungsdauer von Lenvatinib (CR+PR+SD) zu beurteilen.
2 Jahre und 5 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. August 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. August 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

10. August 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. September 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. August 2019

Zuletzt verifiziert

1. August 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • INT 38/15

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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Nein

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Nur Studienergebnisse werden durch Veröffentlichung in wissenschaftlichen indexierten Zeitschriften geteilt

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