Récepteur de surface des neutrophiles IL-5 du liquide pulmonaire et du sang périphérique chez les enfants asthmatiques (NAIL-5)
Le schéma d'inflammation des voies respiratoires inférieures dans l'asthme est hétérogène, mais chez de nombreux patients, le polynucléaire neutrophile (PMN) est le granulocyte prédominant infiltrant les espaces aériens. Bien qu'il soit connu pour avoir une fonction importante dans la défense immunitaire innée, le rôle du PMN dans l'asthme n'a pas été bien élucidé. Dans le cadre de travaux en cours, les chercheurs ont identifié le récepteur de l'IL-5 à la surface des PMN de lavage bronchoalvéolaire (BAL) chez un sous-ensemble d'enfants souffrant d'asthme sévère et résistant au traitement, une caractéristique qui ne se retrouve pas dans les neutrophiles du sang périphérique. Bien que la fonction de ce récepteur de l'IL-5 reste à déterminer, des preuves préliminaires soutiennent fortement un mécanisme reliant l'inflammation neutrophile à l'inflammation de type 2 dans les voies respiratoires inférieures des enfants asthmatiques, une découverte qui a un potentiel passionnant pour modifier le traitement de l'asthme.
L'objectif principal de cette étude transversale observationnelle est de tester l'hypothèse globale selon laquelle une intervention thérapeutique dirigée contre l'IL-5R sur les PMN pulmonaires réduira l'inflammation et améliorera les résultats cliniques chez les patients souffrant d'asthme mal contrôlé. L'objectif secondaire de l'étude est de démontrer que l'expression de l'IL-5R sur les PMN infiltrant les poumons est fonctionnelle, activera les voies de signalisation induites par l'IL-5R connues et conduira à une activité pro-inflammatoire accrue des PMN, notamment un recrutement accru des PMN, une survie prolongée et une dégranulation. , et la libération d'espèces réactives de l'oxygène.
Aperçu de l'étude
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- 0-17 ans
- Symptômes respiratoires résistants au traitement et réfractaires
- Prévu pour une bronchoscopie diagnostique clinique
Critère d'exclusion:
- Infection connue des voies respiratoires inférieures dans les 60 jours suivant la bronchoscopie programmée
- Troubles systémiques impliquant le cœur, le système respiratoire, le SNC, les systèmes rénal et endocrinien
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Asthmatiques
De 0 à 5 ans : Toux intermittente, respiration sifflante, symptômes pulmonaires ET un ou plusieurs des symptômes suivants : Eczéma Éosinophilie IgE totales élevées Antécédents familiaux positifs 6-17 ans : Diagnostic du médecin Traitement actuel avec un ou plusieurs médicaments contre l'asthme Épisodes récurrents de toux, respiration sifflante, gêne thoracique, douleur |
Une bronchoscopie diagnostique sera effectuée pour les indications cliniques chez les enfants référés à l'hôpital pour enfants de l'Université de Virginie pour l'évaluation des symptômes respiratoires
|
|
Témoins non asthmatiques d'âge similaire
Les témoins d'âge similaire subiront une bronchoscopie diagnostique pour des indications cliniques en l'absence d'asthme connu, y compris une pneumonie récurrente, des anomalies pulmonaires congénitales, une toux prolongée, des anomalies laryngées suspectées et des syndromes d'aspiration suspectés.
Inclusion dans l'ensemble final à déterminer après la procédure en fonction des profils de granulocytes BAL.
Pour être inclus en tant que contrôle, les participants doivent avoir un nombre de BAL pauci-granulaires (moins de 2 % d'éosinophiles et moins de 4 % de PMN), aucune sensibilisation positive aux allergènes et aucune étude virale ou bactérienne positive à partir de l'analyse du liquide BAL.
|
Une bronchoscopie diagnostique sera effectuée pour les indications cliniques chez les enfants référés à l'hôpital pour enfants de l'Université de Virginie pour l'évaluation des symptômes respiratoires
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Pourcentage de neutrophiles portant des marqueurs de surface pour le récepteur IL-5
Délai: 6+ mois après la bronchoscopie
|
Le pourcentage de neutrophiles qui portent des marqueurs de surface pour l'IL5-R dans le liquide pulmonaire et le sang périphérique sera comparé chez des enfants présentant différents phénotypes d'asthme
|
6+ mois après la bronchoscopie
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Analyse in vitro de la fonction du récepteur de l'IL-5 (IL-5 R) : signalisation via l'IL-5 R affichée sur les neutrophiles du BAL (et si nécessaire, du sang périphérique) suite à la liaison du ligand (IL-5)
Délai: 48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
Cette mesure évaluera la phosphorylation de STAT 5 et simultanément la phosphorylation de AKT (en tant que substitut de l'activation de la PI 3 kinase) après le traitement des neutrophiles avec IL-5 (c.-à-d.
engagement IL-5 R).
L'engagement du récepteur GM-CSF sur les neutrophiles par son ligand servira de contrôle de la capacité des neutrophiles à subir une transduction de signal en réponse à des ligands.
Un contrôle supplémentaire sera l'activation (phosphorylation) de STAT 5 sur les éosinophiles répondant à l'IL-5 (c'est-à-dire l'engagement de l'IL-5 R).
Cette analyse sera effectuée en utilisant la cytométrie en flux pour évaluer la phosphorylation des intermédiaires de signalisation indiqués.
Cette analyse établira si l'IL-5 R sur les neutrophiles BAL est fonctionnel (c'est-à-dire
capable de transduire un signal suite à la liaison du ligand).
|
48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
|
Mesure de la dégranulation des neutrophiles et de la production de médiateurs inflammatoires suite à la liaison de l'IL-5 à son récepteur sur les neutrophiles isolés du BAL
Délai: 48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
L'activation des neutrophiles évaluera la production de cytokines spécifiques (par ex.
TNFa) et des chimiokines (par ex.
CXCL 10) ainsi que la libération du contenu des granulés (par ex.
lysozyme et protéases) suite à l'engagement d'IL-5 R.
Ces fonctions seront évaluées par ELISA.
L'analyse de ce paramètre permettra d'élucider si la signalisation via l'IL-5 R entraîne une activation classique des neutrophiles positifs pour l'IL-5 R, dont le résultat est une lésion et une inflammation accrues.
|
48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
|
Production d'espèces réactives de l'oxygène suite à l'engagement d'IL-5 R
Délai: 48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
Reactive Oxygen Species évaluera la génération de ROS par les neutrophiles suite à l'engagement de l'IL-5 R dans les neutrophiles BAL (et, le cas échéant, les neutrophiles isolés du sang périphérique).
Cette analyse sera effectuée à l'aide d'une analyse colorimétrique du changement de couleur des neutrophiles exposés au colorant sensible aux ROS.
Cette analyse déterminera si l'exposition à l'IL-5 entraîne la production de ROS par les neutrophiles et, par conséquent, le potentiel d'augmentation des dommages tissulaires aux poumons.
|
48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
|
Mesure de la survie des neutrophiles en culture lors de l'engagement d'IL-5 R in vitro
Délai: 48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
La survie des neutrophiles analysera la survie en culture des neutrophiles isolés du BAL suite à une exposition à l'IL-5 in vitro.
L'apoptose des neutrophiles au cours du temps en culture sera évaluée par cytométrie en flux.
Cette analyse déterminera si l'exposition des neutrophiles pulmonaires à l'IL-5 améliorera leur survie et donc le potentiel des neutrophiles activés en réponse à l'IL-5 pour favoriser une inflammation et une lésion accrues.
|
48 à 72 heures après la bronchoscopie
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: William G Teague, MD, University of Virginia
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NAIL-5
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .