Lungvätska och perifert blod neutrofil IL-5 ytreceptor hos barn med astma (NAIL-5)
Mönstret för nedre luftvägsinflammation vid astma är heterogent, men hos många patienter är den polymorfonukleära neutrofilen (PMN) den dominerande granulocyten som infiltrerar luftrummen. Även om det är känt att det har en viktig funktion i det medfödda immunförsvaret, har PMN:s roll vid astma inte klarlagts väl. Under pågående arbete har utredarna identifierat receptorn för IL-5 på ytan av bronkoalveolär lavage (BAL) PMN hos en undergrupp av barn med svår, behandlingsresistent astma, en egenskap som inte finns i perifera blodneutrofiler. Även om funktionen av denna IL-5-receptor ännu inte har fastställts, stöder preliminära bevis starkt en mekanism som kopplar neutrofil med typ 2-inflammation i de nedre luftvägarna hos barn med astma, en upptäckt som har spännande potential att modifiera behandlingen av astma.
Det primära syftet med denna observationella tvärsnittsstudie är att testa den övergripande hypotesen att terapeutisk intervention riktad mot IL-5R på lung-PMN kommer att minska inflammation och förbättra kliniska resultat hos patienter med dåligt kontrollerad astma. Det sekundära studiens mål är att visa att IL-5R-uttryck på lunginfiltrerande PMN är funktionellt, kommer att aktivera kända IL-5R-inducerade signalvägar och kommer att leda till ökad PMN-proinflammatorisk aktivitet inklusive ökad PMN-rekrytering, förlängd överlevnad, degranulering och frisättning av reaktiva syreämnen.
Studieöversikt
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Förenta staterna, 22908
- University Of Virginia Health System
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Åldrarna 0-17
- Behandlingsresistenta, refraktära andningssymtom
- Planerad för en klinisk diagnostisk bronkoskopi
Exklusions kriterier:
- Känd nedre luftvägsinfektion inom 60 dagar efter planerad bronkoskopi
- Systemiska störningar som involverar hjärtat, andningsorganen, CNS, njurarna och endokrina systemen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Astmatiker
0-5 års ålder: Intermittent hosta, väsande andning, bröstsymtom OCH ett eller flera av följande: Eksem Eosinofili Förhöjd total IgE Positiv familjehistoria 6-17 års ålder: Läkardiagnos Nuvarande behandling med en eller flera astmamediciner Återkommande episoder av hosta, väsande andning, obehag i bröstet, smärta |
En diagnostisk bronkoskopi kommer att utföras för kliniska indikationer hos barn som remitteras till University of Virginia Children's Hospital för utvärdering av luftvägssymtom
|
|
Åldersliknande icke-astmatiska kontroller
Åldersliknande kontroller kommer att genomgå diagnostisk bronkoskopi för kliniska indikationer i frånvaro av känd astma, inklusive återkommande lunginflammation, medfödda lunganomalier, långvarig hosta, misstänkta larynxavvikelser och misstänkta aspirationssyndrom.
Inkludering i den slutliga uppsättningen bestäms efter proceduren baserat på BAL-granulocytprofiler.
För att inkluderas som kontroll måste deltagarna ha pauci-granulära BAL-tal (mindre än 2 procent eosinofiler och mindre än 4 procent PMN), ingen positiv allergensensibilisering och inga positiva virus- eller bakteriestudier från analys av BAL-vätska.
|
En diagnostisk bronkoskopi kommer att utföras för kliniska indikationer hos barn som remitteras till University of Virginia Children's Hospital för utvärdering av luftvägssymtom
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Procent neutrofiler som bär ytmarkörer för IL-5-receptorn
Tidsram: 6+ månader efter bronkoskopi
|
Procentandelen neutrofiler som bär ytmarkörer för IL5-R i lungvätska och perifert blod kommer att jämföras hos barn med olika astmafenotyper
|
6+ månader efter bronkoskopi
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
In vitro-analys av IL-5-receptorns (IL-5 R) funktion: Signalering via IL-5 R som visas på neutrofiler från BAL (och vid behov perifert blod) efter ligand (IL-5) bindning
Tidsram: 48-72 timmar efter bronkoskopi
|
Denna åtgärd kommer att bedöma fosforyleringen av STAT 5 och samtidigt fosforylering av AKT (som ett surrogat för aktivering av PI 3 kinas) efter behandling av neutrofiler med IL-5 (dvs.
IL-5 R-ingrepp).
Engagemang av GM-CSF-receptorn på neutrofilerna av dess ligand kommer att tjäna som en kontroll för neutrofilers förmåga att genomgå signaltransduktion som svar på ligander.
Ytterligare kontroll kommer att vara aktivering (fosforylering) av STAT 5 på eosinofiler som svarar på IL-5 (dvs IL-5 R engagemang).
Denna analys kommer att utföras med hjälp av flödescytometri för att utvärdera fosforylering av de angivna signaleringsintermediärerna.
Denna analys kommer att fastställa om IL-5R på BAL-neutrofiler är funktionell (dvs.
kapabel att transducera en signal efter ligandbindning).
|
48-72 timmar efter bronkoskopi
|
|
Mätning av neutrofildegranulering och inflammatorisk mediatorproduktion efter IL-5-bindning till dess receptor på neutrofiler isolerade från BAL
Tidsram: 48-72 timmar efter bronkoskopi
|
Neutrofilaktivering kommer att bedöma produktionen av specifika cytokiner (t.ex.
TNFa) och kemokiner (t.ex.
CXCL 10) såväl som frisättning av granulatinnehåll (t.ex.
lysozym och proteaser) efter IL-5R-engagemang.
Dessa funktioner kommer att bedömas med ELISA.
Analys av denna parameter kommer att klargöra om signalering genom IL-5 R resulterar i klassisk aktivering av IL-5 R-positiva neutrofiler, vars resultat är ökad skada och inflammation.
|
48-72 timmar efter bronkoskopi
|
|
Produktion av reaktiva syrearter efter IL-5 R engagemang
Tidsram: 48-72 timmar efter bronkoskopi
|
Reactive Oxygen Species kommer att utvärdera genereringen av ROS av neutrofiler efter IL-5 R-engagemang i BAL-neutrofiler (och om lämpligt neutrofiler isolerade från perifert blod).
Denna analys kommer att utföras med hjälp av kolorimetrisk analys av färgförändring i neutrofiler exponerade för ROS-känsligt färgämne.
Denna analys kommer att avgöra om exponering för IL-5 resulterar i ROS-produktion av neutrofiler och som en konsekvens risken för ökad vävnadsskada på lungorna.
|
48-72 timmar efter bronkoskopi
|
|
Mätning av neutrofilöverlevnad i odling efter IL-5R-engagemang in vitro
Tidsram: 48-72 timmar efter bronkoskopi
|
Neutrofilöverlevnad kommer att analysera överlevnaden i odling av neutrofiler isolerade från BAL efter exponering för IL-5 in vitro.
Apoptos av neutrofiler över tid i kultur kommer att utvärderas med flödescytometri.
Denna analys kommer att avgöra om exponering av lungneutrofiler för IL-5 kommer att förbättra deras överlevnad och därför potentialen hos neutrofiler aktiverade som svar på IL-5 för att främja ökad inflammation och skada.
|
48-72 timmar efter bronkoskopi
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: William G Teague, MD, University of Virginia
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- NAIL-5
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .