Lungevæske og perifert blod nøytrofil IL-5 overflatereseptor hos barn med astma (NAIL-5)
Mønsteret med betennelse i nedre luftveier ved astma er heterogent, men hos mange pasienter er den polymorfonukleære nøytrofilen (PMN) den dominerende granulocytten som infiltrerer luftrommene. Selv om det er kjent for å ha en viktig funksjon i medfødt immunforsvar, har ikke rollen til PMN i astma blitt godt belyst. Under pågående arbeid har etterforskerne identifisert reseptoren for IL-5 på overflaten av bronkoalveolar lavage (BAL) PMN i en undergruppe av barn med alvorlig, behandlingsresistent astma, en egenskap som ikke finnes i perifere blodnøytrofiler. Selv om funksjonen til denne IL-5-reseptoren ennå ikke er bestemt, støtter foreløpige bevis sterkt en mekanisme som forbinder nøytrofil med type 2-betennelse i de nedre luftveiene hos barn med astma, en oppdagelse som har spennende potensial til å modifisere behandlingen av astma.
Hovedmålet med denne observasjons-tverrsnittsstudien er å teste den overordnede hypotesen om at terapeutisk intervensjon rettet mot IL-5R på lunge-PMN vil redusere betennelse og forbedre kliniske resultater hos pasienter med dårlig kontrollert astma. Det sekundære studiemålet er å demonstrere at IL-5R-ekspresjon på lungeinfiltrerende PMN-er er funksjonell, vil aktivere kjente IL-5R-induserte signalveier, og vil føre til økt PMN-pro-inflammatorisk aktivitet inkludert økt PMN-rekruttering, forlenget overlevelse, degranulering og frigjøring av reaktive oksygenarter.
Studieoversikt
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Forente stater, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder 0-17
- Behandlingsresistente, refraktære luftveissymptomer
- Planlagt for en klinisk diagnostisk bronkoskopi
Ekskluderingskriterier:
- Kjent nedre luftveisinfeksjon innen 60 dager etter planlagt bronkoskopi
- Systemiske lidelser som involverer hjerte, luftveier, CNS, nyre og endokrine systemer
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Astmatikere
0-5 år: Intermitterende hoste, hvesing, brystsymptomer OG ett eller flere av følgende: Eksem Eosinofili Forhøyet total IgE Positiv familiehistorie 6-17 år: Legediagnose Nåværende behandling med ett eller flere astmamedisiner Gjentatte episoder med hoste, hvesing, ubehag i brystet, smerter |
En diagnostisk bronkoskopi vil bli utført for kliniske indikasjoner hos barn henvist til University of Virginia Children's Hospital for evaluering av luftveissymptomer
|
|
Alderslignende ikke-astmatiske kontroller
Alderslignende kontroller vil gjennomgå diagnostisk bronkoskopi for kliniske indikasjoner i fravær av kjent astma, inkludert tilbakevendende lungebetennelse, medfødte lungeanomalier, langvarig hoste, mistenkte larynxabnormaliteter og mistenkte aspirasjonssyndromer.
Inkludering i det endelige settet som skal bestemmes etter prosedyre basert på BAL granulocyttprofiler.
For å bli inkludert som en kontroll, må deltakerne ha pauci-granulære BAL-tall (mindre enn 2 prosent eosinofiler og mindre enn 4 prosent PMN), ingen positiv allergensensibilisering og ingen positive virale eller bakterielle studier fra analyse av BAL-væske.
|
En diagnostisk bronkoskopi vil bli utført for kliniske indikasjoner hos barn henvist til University of Virginia Children's Hospital for evaluering av luftveissymptomer
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosent nøytrofiler som bærer overflatemarkører for IL-5-reseptor
Tidsramme: 6+ måneder etter bronkoskopi
|
Prosentandelen av nøytrofiler som bærer overflatemarkører for IL5-R i lungevæske og perifert blod vil bli sammenlignet hos barn med forskjellige astmafenotyper
|
6+ måneder etter bronkoskopi
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
In vitro analyse av IL-5-reseptor (IL-5 R) funksjon: Signalering via IL-5 R vist på nøytrofiler fra BAL (og om nødvendig perifert blod) etter ligand (IL-5) binding
Tidsramme: 48-72 timer etter bronkoskopi
|
Dette tiltaket vil vurdere fosforylering av STAT 5 og samtidig fosforylering av AKT (som et surrogat for aktivering av PI 3 kinase) etter behandling av nøytrofiler med IL-5 (dvs.
IL-5 R engasjement).
Engasjement av GM-CSF-reseptoren på nøytrofilene av dens ligand vil tjene som en kontroll for kapasiteten til nøytrofiler til å gjennomgå signaltransduksjon som respons på ligander.
Ytterligere kontroll vil være aktivering (fosforylering) av STAT 5 på eosinofiler som reagerer på IL-5 (dvs. IL-5 R-engasjement).
Denne analysen vil bli utført ved bruk av flowcytometri for å evaluere fosforylering av de angitte signalmellomproduktene.
Denne analysen vil fastslå om IL-5 R på BAL-nøytrofiler er funksjonell (dvs.
i stand til å transdusere et signal etter ligandbinding).
|
48-72 timer etter bronkoskopi
|
|
Måling av nøytrofil degranulering og inflammatorisk mediatorproduksjon etter IL-5-binding til sin reseptor på nøytrofiler isolert fra BAL
Tidsramme: 48-72 timer etter bronkoskopi
|
Nøytrofilaktivering vil vurdere produksjonen av spesifikke cytokiner (f.
TNFa) og kjemokiner (f.eks.
CXCL 10) samt frigjøring av granulatinnhold (f.eks.
lysozym og proteaser) etter IL-5R-engasjement.
Disse funksjonene vil bli vurdert av ELISA.
Analyse av denne parameteren vil belyse om signalering gjennom IL-5 R resulterer i klassisk aktivering av IL-5 R positive nøytrofiler, hvis resultat er økt skade og betennelse.
|
48-72 timer etter bronkoskopi
|
|
Produksjon av reaktive oksygenarter etter IL-5 R-engasjement
Tidsramme: 48-72 timer etter bronkoskopi
|
Reaktive oksygenarter vil evaluere generering av ROS av nøytrofiler etter IL-5 R-engasjement i BAL-nøytrofiler (og om nødvendig nøytrofiler isolert fra perifert blod).
Denne analysen vil bli utført ved hjelp av kolorimetrisk analyse av fargeendring i nøytrofiler eksponert for ROS-sensitivt fargestoff.
Denne analysen vil avgjøre om eksponering for IL-5 resulterer i ROS-produksjon av nøytrofiler og som en konsekvens av potensialet for økt vevsskade på lungene.
|
48-72 timer etter bronkoskopi
|
|
Måling av nøytrofil overlevelse i kultur ved IL-5 R-engasjement in vitro
Tidsramme: 48-72 timer etter bronkoskopi
|
Nøytrofiloverlevelse vil analysere overlevelsen i kultur av nøytrofiler isolert fra BAL etter eksponering for IL-5 in vitro.
Apoptose av nøytrofiler over tid i kultur vil bli evaluert ved flowcytometri.
Denne analysen vil avgjøre om eksponering av lungenøytrofiler for IL-5 vil forbedre deres overlevelse og dermed potensialet til nøytrofiler som er aktivert som respons på IL-5 for å fremme økt betennelse og skade.
|
48-72 timer etter bronkoskopi
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: William G Teague, MD, University of Virginia
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- NAIL-5
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .