Étude de Volasertib et Belinostat chez des patients atteints de lymphomes B et T agressifs récidivants et réfractaires

Critère d'intégration:

Un patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à l'étude.

• Lymphomes agressifs à cellules B ou T confirmés histologiquement, y compris les suivants :
• Lymphomes à cellules B
• DLBCL (y compris lymphome folliculaire transformé)
• Lymphome à cellules du manteau
• Lymphome de Burkitt
• Lymphome T périphérique (PTCL) à l'exclusion du lymphome T cutané
• Maladie en rechute ou réfractaire après au moins 2 traitements antérieurs, si lymphome à cellules B, ou au moins 1 traitement antérieur, si PTCL
• Pour les patients qui ont subi une greffe autologue de cellules souches, la rechute de la maladie doit être supérieure à 100 jours après la greffe.
• Pour les patients ayant subi une allogreffe de cellules souches, toutes les conditions suivantes doivent être remplies :
• ≥ 6 mois depuis la greffe allogénique
• La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) n'est pas présente
• Le patient n'est pas actuellement sous traitement immunosuppresseur
• Au moins un site de maladie mesurable par PET/CT : un nœud mesurable dans 2 diamètres et avec un diamètre le plus long > 1,5 cm ou une lésion extraganglionnaire mesurable dans 2 diamètres et avec un diamètre le plus long > 1 cm.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (voir annexe 1)
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• FSC avec différentiel fournissant la preuve d'une fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 sans prise en charge du facteur de croissance pendant 7 jours
• Plaquettes ≥ 75 000/mm3 (sans transfusion pendant 7 jours)
• Fonction rénale adéquate définie comme suit : Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ou réelle ≥ 60 ml/min (voir l'annexe 2 pour la formule de Cockcroft-Gault pour calculer la clairance de la créatinine)
• Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :
• ASAT ≤ 2,5 x LSN
• ALT ≤ 2,5 x LSN
• Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
• Remarque : Les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté sont éligibles si la bilirubine totale est ≤ 3,0 mg/dL.
• Potassium sérique et magnésium sérique dans les limites normales Remarque : Les électrolytes peuvent être corrigés par une supplémentation.
• Pour une femme en âge de procréer (WCBP), un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude (7 jours avant le début du traitement à l'étude) Remarque : WCBP est défini comme toute femme qui n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale et n'est pas ménopausée (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles au cours des 24 mois consécutifs précédents)
• WCBP et les patients masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée du traitement à l'étude et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement à l'étude c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'ils sont utilisés régulièrement et correctement, tels que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins (DIU), l'abstinence sexuelle ou un partenaire vasectomisé.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

Un patient qui répond à l'un des critères d'exclusion suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude.

• Tout traitement expérimental dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Plans de traitement concomitant avec d'autres agents expérimentaux
• Plans pour d'autres traitements anticancéreux concomitants, y compris des stéroïdes pour le contrôle du cancer
• Chimiothérapie ou radiothérapie à grand champ dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Ancien inhibiteur de l'histone désacétylase administré comme traitement du cancer.
• Antécédents de métastases cérébrales, y compris métastases leptoméningées
• Intervalle QTc ≥ 450 (c'est-à-dire ≥ grade 0, selon la version 4 du CTCAE) sur l'ECG avant le début du traitement à l'étude. Si le QTc initial à l'ECG de dépistage est ≥ 450 ms (c'est-à-dire ≥ grade 1)
• Vérifier les taux sériques de potassium et de magnésium
• Corrigez toute hypokaliémie et/ou hypomagnésémie identifiée et répétez l'ECG pour confirmer l'intervalle QTc
• Pour les patients dont la fréquence cardiaque initiale est < 60 ou > 100 bpm, une lecture manuelle de l'intervalle QT par un cardiologue est requise, avec une correction de Fridericia appliquée pour déterminer l'intervalle QTcF.
• Remarque : Pour les patients dont la fréquence cardiaque est comprise entre 60 et 100 bpm, aucune lecture manuelle du QTc n'est requise.
• L'un des éléments suivants liés au risque de torsades de pointes et de mort cardiaque subite :
• Antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue (TV, fibrillation ventriculaire (FV), torsades de pointes ou arrêt cardiaque réanimé, sauf si actuellement traité avec un défibrillateur cardiaque implanté
• Traitement concomitant avec un agent anti-arythmique pour prévenir ou contrôler l'arythmie. Les agents utilisés pour le contrôle de la fréquence de la fibrillation auriculaire sont autorisés à condition qu'ils ne soient pas interdits en raison d'interactions médicamenteuses potentielles (voir rubrique 6.4)
• Syndrome du QT long congénital connu
• Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type II, bloc AV du troisième degré ou fréquence ventriculaire < 50 bpm
• L'un des éléments suivants liés à une cardiopathie ischémique :
• Angine avec activité physique ordinaire
• Remarque : Si l'angine ne survient qu'à la suite d'un effort intense, rapide ou prolongé, le patient est éligible.
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Remarque : Si un infarctus du myocarde s'est produit dans les 6 à 12 mois précédant l'inscription à l'étude, le patient doit être asymptomatique et avoir eu une évaluation du risque cardiaque négative (par exemple, test d'effort sur tapis roulant, test d'effort de médecine nucléaire ou échocardiogramme d'effort)
• ECG avec signes d'ischémie cardiaque (c'est-à-dire dépression du segment ST ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST ; inversion de l'onde T ≥ 4 mm mesurée de la ligne isoélectrique au pic de l'onde T)
• L'un des éléments suivants liés à l'insuffisance cardiaque :
• Insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe 3) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 40 % par MUGA scan ou < 50 % par échocardiogramme ou IRM
• cardiomégalie hypertrophique connue ou cardiomyopathie restrictive
• Infection cliniquement significative, y compris hépatite B active ou hépatite C nécessitant un traitement
• Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) nRemarque : le test de dépistage du VIH n'est pas requis
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés similaires à la composition chimique ou biologique du belinostat ou du volasertib
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome du col de l'utérus in situ et/ou d'autres cancers in situ traités par excision locale, qui n'est pas en rémission depuis au moins 2 ans
• Grossesse ou allaitement
• Condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque du patient, interférer avec la participation du patient à l'étude ou entraver l'évaluation des résultats de l'étude