Studie Volasertibu a Belinostatu u pacientů s recidivujícími a refrakterními agresivními B- a T-buněčnými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

Aby byl pacient způsobilý k účasti ve studii, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení.

• Histologicky potvrzený agresivní B-buněčný nebo T-buněčný lymfom včetně následujících:
• B-buněčné lymfomy
• DLBCL (včetně transformovaného folikulárního lymfomu)
• Lymfom z plášťových buněk
• Burkittův lymfom
• Periferní T-buněčný lymfom (PTCL) s výjimkou kožního T-buněčného lymfomu
• Onemocnění, které je relabující nebo refrakterní po minimálně 2 předchozích terapiích, pokud jde o B-buněčný lymfom, nebo minimálně po 1 předchozí terapii, pokud PTCL
• U pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk, musí být relaps onemocnění více než 100 dní po transplantaci.
• U pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk, musí být splněny všechny následující podmínky:
• ≥ 6 měsíců od alogenní transplantace
• Reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) není přítomna
• Pacient není v současné době na imunosupresivní léčbě
• Alespoň jedno místo onemocnění měřitelného pomocí PET/CT: uzel měřitelný ve 2 průměrech as nejdelším průměrem > 1,5 cm nebo extranodální léze měřitelná ve 2 průměrech as nejdelším průměrem > 1 cm.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (viz dodatek 1)
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
• CBC s diferenciálem poskytujícím důkaz o adekvátní funkci kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 bez podpory růstovým faktorem po dobu 7 dnů
• Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 (bez transfuze po dobu 7 dnů)
• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená nebo skutečná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (viz Příloha 2 pro Cockcroftův-Gaultův vzorec pro výpočet clearance kreatininu)
• Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:
• AST ≤ 2,5 x ULN
• ALT ≤ 2,5 x ULN
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
• Poznámka: Pacienti s prokázaným Gilbertovým syndromem jsou způsobilí, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Sérový draslík a sérový hořčík v normálních mezích Poznámka: Elektrolyty mohou být upraveny suplementací.
• U ženy ve fertilním věku (WCBP) negativní sérový těhotenský test provedený během 14 dnů před zařazením do studie (7 dnů před zahájením léčby ve studii) Poznámka: WCBP je definována jako každá žena, která neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii a není postmenopauzální (tj. měla menstruaci v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• WCBP a pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby Poznámka: Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání ( tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska (IUD), sexuální abstinence nebo vazektomie partnera.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

Pacient, který splňuje kterékoli z následujících vylučovacích kritérií, není způsobilý k účasti ve studii.

• Jakákoli zkoumaná léčba během 30 dnů před zahájením studijní léčby
• Plány pro souběžnou léčbu s jinými zkoumanými látkami
• Plány pro další souběžnou léčbu rakoviny včetně steroidů pro kontrolu rakoviny
• Chemoterapie nebo radioterapie velkého pole do 3 týdnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí inhibitor histondeacetylázy podávaný jako léčba rakoviny.
• Anamnéza mozkových metastáz včetně leptomeningeálních metastáz
• QTc interval ≥450 (tj. ≥ stupeň 0, podle CTCAE verze 4) na EKG před zahájením studijní léčby. Pokud je výchozí QTc na screeningovém EKG ≥ 450 ms (tj. ≥ stupeň 1)
• Zkontrolujte hladiny draslíku a hořčíku v séru
• Upravte jakoukoli zjištěnou hypokalémii a/nebo hypomagnezémii a opakujte EKG pro potvrzení QTc intervalu
• U pacientů s výchozí hodnotou HR < 60 nebo > 100 tepů/min je vyžadováno manuální čtení QT kardiologem s použitím korekce Fridericia ke stanovení intervalu QTcF.
• Poznámka: U pacientů s HR 60-100 tepů/min není vyžadováno ruční čtení QTc.
• Některý z následujících souvisejících s rizikem torsades de pointes a náhlé srdeční smrti:
• Setrvalá komorová tachykardie v anamnéze (VT, ventrikulární fibrilace (VF), torsades de pointes nebo resuscitovaná srdeční zástava, pokud není aktuálně řešena implantovaným srdečním defibrilátorem
• Současná léčba antiarytmikem k prevenci nebo kontrole arytmie. Látky používané ke kontrole frekvence fibrilace síní jsou povoleny za předpokladu, že nejsou zakázány z důvodu potenciálních lékových interakcí (viz oddíl 6.4).
• Známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Atrioventrikulární (AV) blok druhého stupně typu II, AV blokáda třetího stupně nebo komorová frekvence < 50 tepů/min
• Některý z následujících souvisejících s ischemickou chorobou srdeční:
• Angina s běžnou fyzickou aktivitou
• Poznámka: Pokud se angina pectoris objeví pouze při namáhavé, rychlé nebo dlouhodobé námaze, pacient je způsobilý.
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie
• Poznámka: Pokud k infarktu myokardu došlo během 6–12 měsíců před zařazením do studie, pacient musí být asymptomatický a mít negativní hodnocení srdečního rizika (např. zátěžový test na běžícím pásu, zátěžový test nukleární medicíny nebo zátěžový echokardiogram).
• EKG se známkami srdeční ischemie (tj. deprese ST ≥ 2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST; inverze T-vlny ≥ 4 mm měřeno od izoelektrické linie k vrcholu T-vlny)
• Některý z následujících souvisejících se srdečním selháním:
• Městnavé srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha 3) nebo známá ejekční frakce levé komory < 40 % podle skenu MUGA nebo < 50 % podle echokardiogramu nebo MRI
• Známá hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie
• Klinicky významná infekce včetně aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C vyžadující léčbu
• Známá séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) nPoznámka: Testování na HIV není vyžadováno
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobným chemickému nebo biologickému složení belinostatu nebo volasertibu
• Anamnéza jiné primární malignity, s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu, cervikálního karcinomu in situ a/nebo jiných in situ karcinomů léčených lokální excizí, která nebyla v remisi po dobu alespoň 2 let
• Těhotenství nebo kojení
• Zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího může zvýšit pacientovo riziko, narušit účast pacienta ve studii nebo bránit hodnocení výsledků studie