Estudo de Volasertibe e Belinostat em Pacientes com Linfomas Agressivos de Células B e T Recidivantes e Refratários

Critério de inclusão:

Um paciente deve atender a todos os critérios de inclusão a seguir para ser elegível para participar do estudo.

• Linfoma agressivo de células B ou T confirmado histologicamente, incluindo o seguinte:
• linfomas de células B
• DLBCL (incluindo linfoma folicular transformado)
• Linfoma de células do manto
• linfoma de Burkitt
• Linfoma periférico de células T (PTCL) excluindo linfoma cutâneo de células T
• Doença recidivante ou refratária após um mínimo de 2 terapias anteriores, se linfoma de células B, ou um mínimo de 1 terapia anterior, se PTCL
• Para pacientes que tiveram transplante autólogo de células-tronco, a recidiva da doença deve ocorrer mais de 100 dias após o transplante.
• Para pacientes que tiveram transplante alogênico de células-tronco, todas as seguintes condições devem ser atendidas:
• ≥ 6 meses desde o transplante alogênico
• A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) não está presente
• O paciente não está atualmente em terapia imunossupressora
• Pelo menos um local de doença mensurável por PET/CT: um nódulo mensurável em 2 diâmetros e com maior diâmetro > 1,5 cm ou uma lesão extranodal mensurável em 2 diâmetros e com maior diâmetro > 1 cm.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (consulte o Apêndice 1)
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• CBC com diferencial fornecendo evidências de função adequada da medula óssea, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 sem suporte de fator de crescimento por 7 dias
• Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (sem transfusão por 7 dias)
• Função renal adequada definida como: Creatinina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ou real ≥ 60 mL/min (consulte o Apêndice 2 para a Fórmula Cockcroft-Gault para calcular a depuração de creatinina)
• Função hepática adequada conforme definido abaixo:
• AST ≤ 2,5 x LSN
• ALT ≤ 2,5 x LSN
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
• Nota: Os pacientes com síndrome de Gilbert documentada são elegíveis se a bilirrubina total for ≤ 3,0 mg/dL.
• Potássio e magnésio séricos dentro dos limites normais Nota: Os eletrólitos podem ser corrigidos com suplementação.
• Para uma mulher com potencial para engravidar (WCBP), um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo (7 dias antes do início do tratamento do estudo) Nota: WCBP é definido como qualquer mulher que não tenha feito histerectomia ou ooforectomia bilateral e não está na pós-menopausa (ou seja, ela teve menstruação nos últimos 24 meses consecutivos)
• Pacientes do sexo masculino e WCBP devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo Observação: Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha ( ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos (DIUs), abstinência sexual ou parceiro vasectomizado.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

Um paciente que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não é elegível para participar do estudo.

• Qualquer tratamento experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo
• Planos para tratamento concomitante com outros agentes em investigação
• Planos para outros tratamentos concomitantes de câncer, incluindo esteróides para controle do câncer
• Quimioterapia ou radioterapia de grande campo dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Inibidor de histona desacetilase anterior administrado como tratamento de câncer.
• História de metástase cerebral, incluindo metástase leptomeníngea
• Intervalo QTc ≥450 (ou seja, ≥ grau 0, por CTCAE versão 4) no ECG antes do início do tratamento do estudo. Se o QTc basal no ECG de triagem for ≥ 450 ms (ou seja, ≥ grau 1)
• Verifique os níveis séricos de potássio e magnésio
• Corrija qualquer hipocalemia e/ou hipomagnesemia identificada e repita o ECG para confirmar o intervalo QTc
• Para pacientes com FC basal < 60 ou > 100 bpm, é necessária a leitura manual do QT pelo cardiologista, com correção de Fridericia aplicada para determinar o intervalo QTcF.
• Nota: Para pacientes com FC 60-100 bpm, nenhuma leitura manual do QTc é necessária.
• Qualquer um dos seguintes relacionados ao risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca:
• História de taquicardia ventricular sustentada (TV, fibrilação ventricular (FV), torsades de pointes ou parada cardíaca ressuscitada, a menos que atualmente tratada com um desfibrilador cardíaco implantado
• Tratamento concomitante com um agente antiarrítmico para prevenir ou controlar a arritmia. Agentes usados ​​para controle da frequência da fibrilação atrial são permitidos desde que não sejam proibidos devido a possíveis interações medicamentosas (consulte a Seção 6.4)
• Síndrome do QT longo congênito conhecida
• Bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau tipo II, bloqueio AV de terceiro grau ou frequência ventricular < 50 bpm
• Qualquer um dos seguintes relacionados à doença isquêmica do coração:
• Angina com atividade física normal
• Nota: Se a angina ocorrer apenas com esforço extenuante, rápido ou prolongado, o paciente é elegível.
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• Nota: Se o infarto do miocárdio ocorreu dentro de 6-12 meses antes da inscrição no estudo, o paciente deve ser assintomático e ter uma avaliação de risco cardíaco negativa (por exemplo, teste de esforço em esteira, teste de estresse em medicina nuclear ou ecocardiograma de estresse)
• ECG com evidência de isquemia cardíaca (isto é, depressão ST ≥ 2 mm, medida da linha isoelétrica ao segmento ST; inversão da onda T ≥ 4 mm medida da linha isoelétrica ao pico da onda T)
• Qualquer um dos seguintes relacionados à insuficiência cardíaca:
• Insuficiência cardíaca congestiva classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 3) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida < 40% por varredura MUGA ou < 50% por ecocardiograma ou ressonância magnética
• Cardiomegalia hipertrófica conhecida ou cardiomiopatia restritiva
• Infecção clinicamente significativa, incluindo hepatite B ativa ou hepatite C que requer tratamento
• Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) nNota: o teste de HIV não é necessário
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos semelhantes à composição química ou biológica de belinostat ou volasertib
• História de outra malignidade primária, excluindo câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ e/ou outros cânceres in situ tratados por excisão local, que não tenha estado em remissão por pelo menos 2 anos
• Gravidez ou amamentação
• Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco do paciente, interferir na participação do paciente no estudo ou dificultar a avaliação dos resultados do estudo