Estudio de volasertib y belinostat en pacientes con linfomas de células T y B agresivos en recaída y refractarios

Criterios de inclusión:

Un paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegible para participar en el estudio.

• Linfoma agresivo de células B o células T confirmado histológicamente, incluidos los siguientes:
• Linfomas de células B
• DLBCL (incluido el linfoma folicular transformado)
• Linfoma de células del manto
• Linfoma de Burkitt
• Linfoma periférico de células T (PTCL) excluyendo el linfoma cutáneo de células T
• Enfermedad que es recidivante o refractaria después de un mínimo de 2 terapias previas, si es linfoma de células B, o de un mínimo de 1 terapia previa, si es PTCL
• Para los pacientes que se han sometido a un trasplante autólogo de células madre, la recaída de la enfermedad debe ocurrir más de 100 días después del trasplante.
• Para los pacientes que se han sometido a un alotrasplante de células madre, deben cumplirse todas las condiciones siguientes:
• ≥ 6 meses desde el trasplante alogénico
• La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) no está presente
• El paciente no está actualmente en terapia inmunosupresora
• Al menos un sitio de enfermedad medible por PET/CT: un ganglio medible en 2 diámetros y con un diámetro mayor > 1,5 cm o una lesión extraganglionar medible en 2 diámetros y con un diámetro mayor > 1 cm.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 (consulte el Apéndice 1)
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• CBC con diferencial que proporcione evidencia de función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 sin soporte de factor de crecimiento durante 7 días
• Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (sin transfusión durante 7 días)
• Función renal adecuada definida como: Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado o real ≥ 60 ml/min (consulte el Apéndice 2 para conocer la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el aclaramiento de creatinina)
• Función hepática adecuada como se define a continuación:
• AST ≤ 2,5 x LSN
• ALT ≤ 2,5 x LSN
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
• Nota: Los pacientes con síndrome de Gilbert documentado son elegibles si la bilirrubina total es ≤ 3,0 mg/dl.
• Potasio sérico y magnesio sérico dentro de los límites normales Nota: Los electrolitos pueden corregirse con suplementos.
• Para una mujer en edad fértil (WCBP), una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio (7 días antes del inicio del tratamiento del estudio) Nota: WCBP se define como cualquier mujer que no se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral y no es posmenopáusica (es decir, ha tenido menstruaciones en los 24 meses consecutivos anteriores)
• Los pacientes WCBP y masculinos deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. es decir, menos del 1 % por año) cuando se usan de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos (DIU), abstinencia sexual o pareja vasectomizada.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no es elegible para participar en el estudio.

• Cualquier tratamiento en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Planes de tratamiento simultáneo con otros agentes en investigación
• Planes para otros tratamientos oncológicos concurrentes, incluidos los esteroides para el control del cáncer
• Quimioterapia o radioterapia de campo grande en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Inhibidor de la histona desacetilasa previo administrado como tratamiento del cáncer.
• Antecedentes de metástasis cerebrales, incluida la metástasis leptomeníngea
• Intervalo QTc ≥450 (es decir, ≥ grado 0, según CTCAE versión 4) en el ECG antes del inicio del tratamiento del estudio. Si el QTc inicial en el ECG de detección es ≥ 450 ms (es decir, ≥ grado 1)
• Comprobar los niveles séricos de potasio y magnesio
• Corrija cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para confirmar el intervalo QTc
• Para pacientes con FC basal < 60 o > 100 lpm, se requiere la lectura manual del intervalo QT por parte de un cardiólogo, con aplicación de la corrección de Fridericia para determinar el intervalo QTcF.
• Nota: Para pacientes con FC 60-100 lpm, no se requiere lectura manual de QTc.
• Cualquiera de los siguientes relacionados con el riesgo de torsades de pointes y muerte súbita cardíaca:
• Historial de taquicardia ventricular sostenida (TV, fibrilación ventricular (VF), torsades de pointes o paro cardíaco resucitado, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador cardíaco implantado
• Tratamiento concomitante con un agente antiarrítmico para prevenir o controlar la arritmia. Los agentes utilizados para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular están permitidos siempre que no estén prohibidos debido a posibles interacciones farmacológicas (consulte la Sección 6.4)
• Síndrome de QT largo congénito conocido
• Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado o frecuencia ventricular < 50 lpm
• Cualquiera de los siguientes relacionados con la cardiopatía isquémica:
• Angina con actividad física ordinaria
• Nota: Si la angina solo ocurre con un esfuerzo extenuante, rápido o prolongado, el paciente es elegible.
• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Nota: si se produjo un infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio, el paciente debe estar asintomático y haber tenido una evaluación de riesgo cardíaco negativa (p. ej., prueba de esfuerzo en cinta rodante, prueba de esfuerzo de medicina nuclear o ecocardiograma de esfuerzo)
• ECG con evidencia de isquemia cardíaca (es decir, depresión del ST ≥ 2 mm, medida desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST; inversión de la onda T ≥ 4 mm medida desde la línea isoeléctrica hasta el pico de la onda T)
• Cualquiera de los siguientes relacionados con la insuficiencia cardíaca:
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 3) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida < 40 % por exploración MUGA o < 50 % por ecocardiograma o resonancia magnética
• Cardiomegalia hipertrófica conocida o miocardiopatía restrictiva
• Infección clínicamente significativa que incluye hepatitis B activa o hepatitis C que requiere tratamiento
• Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) nNota: no se requiere la prueba del VIH
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a belinostat o volasertib
• Historial de otra neoplasia maligna primaria, excluyendo cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ tratados mediante escisión local, que no haya estado en remisión durante al menos 2 años
• Embarazo o lactancia
• Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente, interferir con la participación del paciente en el estudio o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.