Studie av Volasertib och Belinostat hos patienter med återfallande och refraktärt aggressiva B-cells- och T-cellslymfom

Inklusionskriterier:

En patient måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigad att delta i studien.

• Histologiskt bekräftat aggressivt B-cells- eller T-cellslymfom inklusive följande:
• B-cells lymfom
• DLBCL (inklusive transformerat follikulärt lymfom)
• Mantelcellslymfom
• Burkitt lymfom
• Perifert T-cellslymfom (PTCL) exklusive kutant T-cellslymfom
• Sjukdom som är återfallande eller refraktär efter minst 2 tidigare behandlingar, om B-cellslymfom, eller minst 1 tidigare behandling, om PTCL
• För patienter som har genomgått autolog stamcellstransplantation måste sjukdomsåterfall vara mer än 100 dagar efter transplantationen.
• För patienter som har genomgått allogen stamcellstransplantation måste alla följande villkor vara uppfyllda:
• ≥ 6 månader efter allogen transplantation
• Graft vs. host disease (GVHD) är inte närvarande
• Patienten är för närvarande inte på immunsuppressiv behandling
• Minst en plats för mätbar sjukdom med PET/CT: en nod mätbar i 2 diametrar och med längsta diameter >1,5 cm eller en extranodal lesion mätbar i 2 diametrar och med längsta diameter >1 cm.
• Ålder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2 (se bilaga 1)
• Förväntad livslängd på minst 3 månader
• CBC med differential som ger bevis på adekvat benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 utan tillväxtfaktorstöd i 7 dagar
• Trombocyter ≥ 75 000/mm3 (utan transfusion i 7 dagar)
• Adekvat njurfunktion definierad som: Kreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller beräknad eller faktisk kreatininclearance ≥ 60 mL/min (se bilaga 2 för Cockcroft -Gault-formeln för att beräkna kreatininclearance)
• Adekvat leverfunktion enligt definitionen nedan:
• AST ≤ 2,5 x ULN
• ALT ≤ 2,5 x ULN
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
• Obs: Patienter med dokumenterat Gilberts syndrom är berättigade om total bilirubin är ≤ 3,0 mg/dL.
• Serumkalium och serummagnesium inom normala gränser Obs: Elektrolyter kan korrigeras med tillskott.
• För en kvinna i fertil ålder (WCBP), ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 14 dagar före studieregistreringen (7 dagar före påbörjad studiebehandling) Obs: WCBP definieras som varje kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi och är inte postmenopausal (dvs hon har haft mens under de föregående 24 månaderna i följd)
• WCBP och manliga patienter måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under studiebehandlingens varaktighet och i 6 månader efter avslutad studiebehandling. Obs: En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens ( mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt, såsom implantat, injicerbara medel, kombinerade p-piller, vissa intrauterina enheter (spiral), sexuell avhållsamhet eller vasektomerad partner.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

En patient som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte kvalificerad att delta i studien.

• Eventuell prövningsbehandling inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Planer för samtidig behandling med andra prövningsmedel
• Planer för annan samtidig cancerbehandling inklusive steroider för cancerkontroll
• Kemoterapi eller storfältsstrålning inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Tidigare histondeacetylashämmare administrerad som cancerbehandling.
• Historik av hjärnmetastas inklusive leptomeningeal metastas
• QTc-intervall ≥450 (dvs. ≥ grad 0, per CTCAE version 4) på ​​EKG innan studiebehandlingen påbörjas. Om baslinje QTc på screening-EKG är ≥ 450 ms (dvs. ≥ grad 1)
• Kontrollera serumnivåerna av kalium och magnesium
• Korrigera eventuell identifierad hypokalemi och/eller hypomagnesemi och upprepa EKG för att bekräfta QTc-intervallet
• För patienter med baseline HR < 60 eller > 100 bpm krävs manuell avläsning av QT av kardiolog, med Fridericia-korrigering tillämpad för att bestämma QTcF-intervallet.
• Obs: För patienter med HR 60-100 bpm krävs ingen manuell avläsning av QTc.
• Något av följande relaterat till risken för torsades de pointes och plötslig hjärtdöd:
• Historik av ihållande ventrikulär takykardi (VT, ventrikulärt flimmer (VF), torsades de pointes eller återupplivat hjärtstillestånd om det inte för närvarande behandlas med en implanterad hjärtdefibrillator
• Samtidig behandling med ett antiarytmiskt medel för att förebygga eller kontrollera arytmi. Medel som används för hastighetskontroll av förmaksflimmer är tillåtna förutsatt att de inte är förbjudna på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 6.4)
• Känt medfödda långt QT-syndrom
• Andra gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, tredje gradens AV-block eller ventrikulär frekvens < 50 bpm
• Något av följande relaterat till ischemisk hjärtsjukdom:
• Angina med vanlig fysisk aktivitet
• Obs: Om angina endast uppstår vid ansträngande, snabb eller långvarig ansträngning, är patienten berättigad.
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före studieinskrivning
• Obs: Om hjärtinfarkt inträffade inom 6-12 månader före studieregistreringen måste patienten vara asymtomatisk och ha haft en negativ hjärtriskbedömning (t.ex. stresstest på löpband, stresstest för nukleärmedicin eller stressekokardiogram)
• EKG med tecken på hjärtischemi (d.v.s. ST-depression på ≥ 2 mm, mätt från isoelektrisk linje till ST-segment; T-vågsinversion ≥ 4 mm mätt från isoelektrisk linje till topp av T-våg)
• Något av följande relaterat till hjärtsvikt:
• New York Heart Association (NYHA) klass II, III eller IV kongestiv hjärtsvikt (se bilaga 3) eller känd vänsterkammar ejektionsfraktion < 40 % genom MUGA-skanning eller < 50 % med ekokardiogram eller MRT
• Känd hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati
• Kliniskt signifikant infektion inklusive aktiv hepatit B eller hepatit C som kräver behandling
• Känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet nObs: HIV-testning krävs inte
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar som liknar den kemiska eller biologiska sammansättningen av belinostat eller volasertib
• Historik av annan primär malignitet, exklusive icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ och/eller annan in situ cancer behandlad med lokal excision, som inte har varit i remission på minst 2 år
• Graviditet eller amning
• Medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan öka patientens risk, störa patientens deltagande i studien eller hindra utvärdering av studieresultat