Studio di Volasertib e Belinostat in pazienti con linfomi a cellule B e T aggressivi recidivanti e refrattari

Criterio di inclusione:

Un paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idoneo a partecipare allo studio.

• Linfoma aggressivo a cellule B o a cellule T confermato istologicamente, incluso quanto segue:
• Linfomi a cellule B
• DLBCL (incluso linfoma follicolare trasformato)
• Linfoma mantellare
• Linfoma di Burkitt
• Linfoma periferico a cellule T (PTCL) escluso linfoma cutaneo a cellule T
• Malattia recidivante o refrattaria dopo un minimo di 2 terapie precedenti, se linfoma a cellule B, o un minimo di 1 terapia precedente, se PTCL
• Per i pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali, la ricaduta della malattia deve essere superiore a 100 giorni dopo il trapianto.
• Per i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche, devono essere soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• ≥ 6 mesi dal trapianto allogenico
• La malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) non è presente
• Il paziente non è attualmente in terapia immunosoppressiva
• Almeno un sito di malattia misurabile mediante PET/TC: un nodo misurabile in 2 diametri e con diametro maggiore > 1,5 cm o una lesione extranodale misurabile in 2 diametri e con diametro maggiore > 1 cm.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (vedere Appendice 1)
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Emocromo con differenziale che fornisce evidenza di un'adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 senza supporto del fattore di crescita per 7 giorni
• Piastrine ≥ 75.000/mm3 (senza trasfusione per 7 giorni)
• Funzionalità renale adeguata definita come: Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata o effettiva ≥ 60 mL/min (vedere Appendice 2 per la formula di Cockcroft-Gault per calcolare la clearance della creatinina)
• Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:
• AST≤ 2,5 x ULN
• ALT ≤ 2,5 x ULN
• Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
• Nota: i pazienti con sindrome di Gilbert documentata sono idonei se la bilirubina totale è ≤ 3,0 mg/dL.
• Potassio sierico e magnesio sierico entro limiti normali Nota: gli elettroliti possono essere corretti con l'integrazione.
• Per una donna in età fertile (WCBP), un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio (7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) Nota: WCBP è definita come qualsiasi donna che non abbia subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale e non è in postmenopausa (cioè, ha avuto le mestruazioni nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• WCBP e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata del trattamento in studio e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio Nota: un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento ( vale a dire meno dell'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (IUD), astinenza sessuale o partner vasectomizzato.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

Un paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione non è idoneo a partecipare allo studio.

• Qualsiasi trattamento sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Piani per il trattamento concomitante con altri agenti sperimentali
• Piani per altri trattamenti concomitanti contro il cancro, compresi gli steroidi per il controllo del cancro
• Chemioterapia o radioterapia ad ampio campo entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente inibitore dell'istone deacetilasi somministrato come trattamento del cancro.
• Storia di metastasi cerebrali incluse metastasi leptomeningee
• Intervallo QTc ≥450 (ovvero, ≥ grado 0, secondo CTCAE versione 4) all'ECG prima dell'inizio del trattamento in studio. Se il QTc basale all'ECG di screening è ≥ 450 ms (ovvero, ≥ grado 1)
• Controlla i livelli sierici di potassio e magnesio
• Correggere qualsiasi ipokaliemia e/o ipomagnesiemia identificata e ripetere l'ECG per confermare l'intervallo QTc
• Per i pazienti con FC al basale < 60 o > 100 bpm, è richiesta la lettura manuale del QT da parte del cardiologo, con la correzione di Fridericia applicata per determinare l'intervallo QTcF.
• Nota: per i pazienti con FC 60-100 bpm, non è richiesta alcuna lettura manuale del QTc.
• Uno qualsiasi dei seguenti eventi correlati al rischio di torsione di punta e morte cardiaca improvvisa:
• Anamnesi di tachicardia ventricolare sostenuta (TV, fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco rianimato, a meno che non venga attualmente affrontato con un defibrillatore cardiaco impiantato
• Trattamento concomitante con un agente antiaritmico per prevenire o controllare l'aritmia. Gli agenti utilizzati per il controllo della frequenza della fibrillazione atriale sono consentiti a condizione che non siano proibiti a causa di potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 6.4)
• Sindrome del QT lungo congenita nota
• Blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, blocco AV di terzo grado o frequenza ventricolare < 50 bpm
• Uno qualsiasi dei seguenti eventi correlati alla cardiopatia ischemica:
• Angina con normale attività fisica
• Nota: se l'angina si verifica solo con uno sforzo intenso, rapido o prolungato, il paziente è idoneo.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Nota: se l'infarto del miocardio si è verificato entro 6-12 mesi prima dell'arruolamento nello studio, il paziente deve essere asintomatico e aver avuto una valutazione del rischio cardiaco negativa (ad es. Test da sforzo su tapis roulant, test da sforzo di medicina nucleare o ecocardiogramma da sforzo)
• ECG con evidenza di ischemia cardiaca (cioè depressione ST ≥ 2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST; inversione dell'onda T ≥ 4 mm misurata dalla linea isoelettrica al picco dell'onda T)
• Uno qualsiasi dei seguenti eventi correlati all'insufficienza cardiaca:
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 3) o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 40% mediante scansione MUGA o < 50% mediante ecocardiogramma o RM
• Cardiomegalia ipertrofica nota o cardiomiopatia restrittiva
• Infezione clinicamente significativa inclusa epatite attiva B o epatite C che richiede trattamento
• Sieropositività nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nNota: il test HIV non è richiesto
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti simili alla composizione chimica o biologica di belinostat o volasertib
• Storia di un altro tumore maligno primario, escluso il cancro della pelle non melanoma, il carcinoma cervicale in situ e/o altri tumori in situ trattati mediante escissione locale, che non è in remissione da almeno 2 anni
• Gravidanza o allattamento
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente, interferire con la partecipazione del paziente allo studio o ostacolare la valutazione dei risultati dello studio