Ipilimumab et décitabine dans le traitement des patients atteints d'un syndrome myélodysplasique récidivant ou réfractaire ou d'une leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Sujets présentant des signes de LAM ou de syndrome myélodysplasique (SMD) répondant à au moins un des critères suivants :

  • LAM récidivante : preuves de >= 5 % de blastes dans la moelle osseuse ; ou réapparition de blastes dans le sang périphérique ; ou le développement d'une maladie extramédullaire (selon les critères de l'IWG 2003) qui rechutent après :

    • Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, ou
    • Après un cycle de chimiothérapie cytotoxique standard ou deux cycles de tout traitement à base d'agent hypométhylant
  • LAM réfractaire : < 2 régimes d'induction antérieurs (exemple : les patients qui reçoivent 7 + 3 suivis de 5 + 2 compteraient comme un régime d'induction) ou un minimum de deux cycles de tout traitement à base d'agent hypométhylant
  • LAM naïve de traitement : doit être âgé de 75 ans et plus avec une LAM de novo ou secondaire pour être considéré comme éligible

  • SMD en rechute : récidive de la maladie après RC, rémission partielle (RP) ou amélioration hématologique avec des blastes de moelle osseuse >= 5 % qui rechutent après :

    • Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, ou
    • Après quatre cycles de tout traitement à base d'agent hypométhylant
  • SMD réfractaire : progression de la maladie à tout moment après le début du traitement par agent hypométhylant ou blastes persistants dans la moelle osseuse > 5 % malgré un minimum de quatre cycles de traitement par agent hypométhylant
  • SMD lié à la thérapie ou secondaire non traité ou déjà traité
• Autorisation préalable d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HCT) quelle que soit la source de cellules souches ; les patients doivent être au moins 3 mois après allo-HCT (au moment du début du traitement); les transplantations incompatibles seraient autorisées
• Les patients ne doivent plus prendre de médicaments immunosuppresseurs systémiques > 2 semaines avant le début du traitement ; si les patients sont sous corticostéroïdes systémiques et doivent recevoir une dose de prednisone de 5 mg/jour ou moins (ou équivalent), alors les patients doivent recevoir cette dose réduite pendant > 1 semaine avant le début du traitement ; les stéroïdes topiques sont autorisés
• Si post allo-HCT, le patient doit avoir un chimérisme initial des lymphocytes T du donneur >= 20 % (à partir du sang périphérique) ; l'évaluation peut être faite dans les 4 semaines suivant le début du traitement
• Aucune limitation sur les traitements antérieurs
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle locale (LSN)

  • Si une bilirubine totale élevée est due à la maladie de Gilbert ou à une hémolyse liée à la maladie, alors la bilirubine totale = < 3,0 x la LSN institutionnelle locale
• Aspartate aminotransférase (AST) ou transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) = < 3,0 x LSN institutionnelle locale
• Alanine aminotransférase (ALT) ou transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) = < 3,0 x LSN institutionnelle locale
• Créatinine sérique = < 2,0 x LSN institutionnelle locale
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer (le test doit être répété s'il est effectué > 72 heures après le début du traitement) ; les effets de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les agents d'immunothérapie ainsi que la décitabine sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation aux études ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après l'administration du médicament à l'étude
• Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif connu ; les patients atteints de VIH chronique avec un CD4> 250, une charge virale indétectable par réaction en chaîne par polymérase (PCR), sans infection opportuniste et sous régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) seraient éligibles
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines avant le début du traitement

  • L'hydroxyurée est autorisée pour la leucocytose symptomatique si cliniquement nécessaire ; un nombre total de globules blancs (WBC) < 25 x 10 ^ 9 / L avant la première dose de décitabine à l'essai est requis ; une leucaphérèse préalable et/ou un traitement antérieur ou concomitant avec de l'hydroxyurée pour atteindre ce niveau sont autorisés
  • Une hormonothérapie concomitante continue est autorisée

• Participants ayant une implication connue du système nerveux central (SNC) dans la leucémie ou qui reçoivent une chimiothérapie intrathécale pour une leucémie active du SNC

  • Ceux qui ont des antécédents d'atteinte du SNC qui ont été complètement traités et ceux qui nécessitent une prophylaxie par chimiothérapie intrathécale sont éligibles dans les cohortes d'expansion

• Un traitement antérieur par un agent hypométhylant (HMA) est autorisé, mais cette étude exclut les patients présentant une progression ou une rechute qui surviennent lors d'un traitement à base d'HMA dans les 12 semaines précédant le début du traitement dans l'étude ; la progression de la maladie est définie comme suit : (1) patients ayant un SMD antérieur qui évoluent vers une LAM (définie par la présence de >= 20 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) sous traitement à base d'HMA ; OU (2) patients atteints de LAM présentant des signes de progression de la maladie selon les critères de l'European Leukemia Net [ELN] 2017) (par ex. > 50 % d'augmentation des blastes médullaires par rapport au niveau de référence ou > 50 % d'augmentation des blastes périphériques à > 25 x 10^9/L (> 25 000/uL) (en l'absence de syndrome de différenciation)

  • (Remarque : les patients qui rechutent après la greffe et qui ont reçu un traitement HMA avant la greffe sont éligibles pour l'étude)
• Perfusion de lymphocytes du donneur dans les 8 semaines précédant le début du traitement si post-transplantation
• Pour les patients en post-transplantation, les patients inéligibles incluent ceux ayant des antécédents de GVHD aiguë globale de grade III ou IV (sévère) à tout moment, même si elle est résolue
• Patients ayant des antécédents de traitement antérieur avec un anticorps anti-CTLA-4, anti-PD 1 ou anti-PDL1
• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Participants ayant une implication connue du SNC dans la leucémie ou qui reçoivent une chimiothérapie intrathécale prophylactique ou thérapeutique ; les antécédents d'atteinte du SNC qui ont été complètement traités (ne recevant plus de chimiothérapie intrathécale) seront autorisés
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; toute autre condition antérieure ou en cours, de l'avis de l'investigateur, qui pourrait nuire à la sécurité du patient ou altérer l'évaluation des résultats de l'étude ; comme les patients atteints de LAM et de SMD sont sujets aux infections, si les patients sont activement traités avec des antibiotiques appropriés ou une thérapie antifongique avec des preuves cliniques de contrôle de l'infection, ils seront alors considérés comme éligibles pour l'étude
• Maladie auto-immune : les patients qui ne sont pas éligibles incluent ceux ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [ sclérodermie], lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); SNC ou neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave, sclérose en plaques) ; les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (notamment : diabète sucré, vitiligo, thyroïdite de Hashimoto) qui sont asymptomatiques, ne nécessitent pas d'immunosuppression ou de stéroïdes et dont la fonction des organes vitaux n'est pas menacée par ces conditions peuvent être pris en compte après discussion avec le directeur enquêteur (PI)
• Aucune tumeur maligne active concomitante n'est autorisée dans l'étude pendant> = 2 ans avant le début du traitement, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau actuellement traité, ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
• Les patients présentant une infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) doivent être exclus en raison des effets potentiels sur la fonction immunitaire et/ou des interactions médicamenteuses ; cependant, si un patient a des antécédents de VHB avec une charge de VHB indétectable par réaction en chaîne par polymérase (PCR), aucune complication liée au foie et suit un traitement définitif contre le VHB, il serait alors éligible pour l'étude
• Patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) actif connu ; les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC qui ont reçu un traitement définitif et qui ont une charge virale indétectable par PCR seraient éligibles
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ipilimumab peut avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ipilimumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ipilimumab ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à la décitabine