Ipilimumab und Decitabin bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem myelodysplastischem Syndrom oder akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Probanden mit Anzeichen von AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Rezidivierte AML: Nachweis von >= 5 % Blasten im Knochenmark; oder Wiederauftreten von Blasten im peripheren Blut; oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung (gemäß den IWG-Kriterien von 2003), die einen Rückfall erlitten nach:

    • Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder
    • Nach einem Zyklus zytotoxischer Standard-Chemotherapie oder zwei Zyklen einer hypomethylierenden Therapie
  • Refraktäre AML: =< 2 vorangegangene Induktionstherapien (Beispiel: Patienten, die 7+3 gefolgt von 5+2 erhalten, würden als eine Induktionstherapie zählen) oder mindestens zwei Zyklen einer hypomethylierenden Therapie
  • Behandlungsnaive AML: muss mindestens 75 Jahre alt sein und de novo oder sekundäre AML haben, um als geeignet angesehen zu werden

  • MDS-Rezidiv: Krankheitsrezidiv nach CR, partieller Remission (PR) oder hämatologischer Besserung mit Knochenmarkblasten >= 5 %, die rezidivieren nach:

    • Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder
    • Nach vier Zyklen einer auf Hypomethylierungsmitteln basierenden Therapie
  • Refraktäres MDS: Krankheitsprogression zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Behandlung mit hypomethylierenden Wirkstoffen oder anhaltende Knochenmarksblasten >= 5 % trotz mindestens vier Zyklen Behandlung mit hypomethylierenden Wirkstoffen
  • Unbehandeltes oder vorbehandeltes therapiebedingtes oder sekundäres MDS
• Zulässige vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HCT) unabhängig von der Stammzellquelle; Patienten müssen mindestens 3 Monate nach allo-HCT sein (zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns); nicht übereinstimmende Transplantationen wären erlaubt
• Die Patienten müssen > 2 Wochen vor Behandlungsbeginn keine systemischen immunsuppressiven Medikamente einnehmen; wenn Patienten systemische Kortikosteroide erhalten und eine Prednison-Dosis von 5 mg/Tag oder weniger (oder Äquivalent) erhalten müssen, dann müssen die Patienten diese reduzierte Dosis für > 1 Woche vor Behandlungsbeginn erhalten; topische Steroide sind erlaubt
• Bei Post-Allo-HCT muss der Patient zu Studienbeginn einen Spender-T-Zell-Chimärismus von >= 20 % (aus peripherem Blut) aufweisen; Die Auswertung kann innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erfolgen
• Keine Einschränkungen bei vorherigen Therapien
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x lokale institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Wenn erhöhtes Gesamtbilirubin auf Gilbert-Krankheit oder krankheitsbedingte Hämolyse zurückzuführen ist, dann Gesamtbilirubin = < 3,0 x lokaler institutioneller ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) = < 3,0 x lokaler institutioneller ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 3,0 x lokaler institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 2,0 x lokaler institutioneller ULN
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (Test muss wiederholt werden, wenn er > 72 Stunden nach Behandlungsbeginn durchgeführt wird); die Auswirkungen von Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Immuntherapeutika sowie Decitabin als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Studienteilnahme; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die mit diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Patienten mit bekannter aktiver Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); Patienten mit chronischem HIV mit einem CD4 > 250, nicht nachweisbarer Viruslast durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), ohne opportunistische Infektion und unter einer stabilen Therapie mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) wären geeignet
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn einer Chemotherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 2 Wochen vor Behandlungsbeginn verabreicht wurden

  • Hydroxyharnstoff ist bei symptomatischer Leukozytose erlaubt, falls klinisch erforderlich; eine Gesamtzahl weißer Blutkörperchen (WBC) < 25 x 10^9/l vor der ersten Dosis von Decitabin in der Studie ist erforderlich; vorherige Leukapherese und/oder vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit Hydroxyharnstoff, um dieses Niveau zu erreichen, sind erlaubt
  • Eine laufende begleitende Hormontherapie ist erlaubt

• Teilnehmer mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an Leukämie oder die eine intrathekale Chemotherapie gegen aktive ZNS-Leukämie erhalten

  • Diejenigen mit einer ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte, die vollständig behandelt wurde, und diejenigen, die eine intrathekale Chemotherapie-Prophylaxe benötigen, sind in den Expansionskohorten geeignet

• Eine vorherige Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) ist zulässig, jedoch schließt diese Studie Patienten mit Progression oder Rückfall aus, die während einer HMA-basierten Therapie innerhalb von 12 Wochen vor Behandlungsbeginn in der Studie auftreten; Krankheitsprogression ist definiert als: (1) Patienten mit vorherigem MDS, die unter HMA-basierter Therapie zu AML fortschreiten (definiert durch das Vorhandensein von >= 20 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark); ODER (2) Patienten mit AML mit Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung gemäß den Kriterien des European Leukemia Net [ELN] 2017) (z. > 50 % Anstieg der Markblasten gegenüber dem Ausgangswert oder > 50 % Anstieg der peripheren Blasten auf > 25 x 10^9/L (> 25.000/µL) (ohne Differenzierungssyndrom)

  • (Hinweis: Patienten mit einem Rückfall nach der Transplantation, die vor der Transplantation eine HMA-Behandlung erhalten haben, sind für die Studie geeignet.)
• Spender-Lymphozyten-Infusion innerhalb von 8 Wochen vor Behandlungsbeginn, falls nach der Transplantation
• Bei Patienten nach der Transplantation sind Patienten mit einer akuten GVHD vom Grad III oder IV (schwer) in der Vorgeschichte zu jedem beliebigen Zeitpunkt, selbst wenn sie abgeklungen ist, nicht in Frage kommende Patienten
• Patienten mit einer Vorbehandlung mit Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PDL1-Antikörper in der Vorgeschichte
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Teilnehmer mit bekannter ZNS-Beteiligung an Leukämie oder die eine intrathekale Chemotherapie erhalten, die entweder prophylaktisch oder therapeutisch ist; Vorgeschichte einer vollständig behandelten ZNS-Beteiligung (keine intrathekale Chemotherapie mehr erhalten) ist zulässig
• unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; jede andere frühere oder anhaltende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte; Da Patienten mit AML und MDS anfällig für Infektionen sind, werden Patienten, die aktiv mit geeigneten Antibiotika oder einer antimykotischen Therapie mit klinischem Nachweis einer Infektionskontrolle behandelt werden, für die Studie in Betracht gezogen
• Autoimmunerkrankung: Zu den nicht geeigneten Patienten gehören Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die von dieser Studie ausgeschlossen sind, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [ Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); ZNS oder motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs sind (z. B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis, Multiple Sklerose); Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (insbesondere einschließlich: Diabetes mellitus, Vitiligo, Hashimoto-Thyreoiditis), die asymptomatisch sind, keine Immunsuppression oder Steroide benötigen und durch diese Erkrankungen keine lebenswichtige Organfunktion gefährdet haben, können nach Rücksprache mit dem Schulleiter in Betracht gezogen werden Ermittler (PI)
• Mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust sind keine gleichzeitigen aktiven Malignome in der Studie für >= 2 Jahre vor Behandlungsbeginn zulässig
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sollten wegen möglicher Auswirkungen auf die Immunfunktion und/oder Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen werden; Wenn jedoch ein Patient eine HBV-Vorgeschichte mit einer nicht nachweisbaren HBV-Last durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und keine leberbedingten Komplikationen hat und sich einer definitiven HBV-Therapie unterzieht, wäre er/sie für die Studie geeignet
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion; Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die eine endgültige Therapie erhalten haben und eine nicht nachweisbare Viruslast durch PCR aufweisen, wären geeignet
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ipilimumab das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat; Da nach der Behandlung der Mutter mit Ipilimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ipilimumab behandelt wird. diese potenziellen Risiken können auch für Decitabin gelten