Ипилимумаб и децитабин в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным миелодиспластическим синдромом или острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Субъекты с признаками ОМЛ или миелодиспластического синдрома (МДС), которые соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

  • Рецидив ОМЛ: признаки >= 5% бластов в костном мозге; или повторное появление бластов в периферической крови; или развитие экстрамедуллярного заболевания (в соответствии с критериями IWG 2003 г.), которые рецидивируют после:

    • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или
    • После одного цикла стандартной цитотоксической химиотерапии или двух циклов любой терапии на основе гипометилирующих агентов
  • Рефрактерный ОМЛ: =< 2 предшествующих схем индукции (пример: пациенты, которые получают 7+3, а затем 5+2, будут считаться одной схемой индукции) или как минимум два цикла любой терапии на основе гипометилирующих агентов
  • Нелеченный ОМЛ: должно быть 75 лет и старше с de novo или вторичным ОМЛ, чтобы считаться подходящим

  • Рецидив МДС: рецидив заболевания после CR, частичная ремиссия (PR) или гематологическое улучшение с бластами костного мозга >= 5%, у которых рецидив после:

    • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или
    • После четырех циклов любой терапии на основе гипометилирующих агентов
  • Рефрактерный МДС: прогрессирование заболевания в любое время после начала лечения гипометилирующими агентами или персистирующие бласты костного мозга >= 5%, несмотря на как минимум четыре цикла терапии гипометилирующими агентами.
  • Нелеченый или ранее леченный связанный с терапией или вторичный МДС
• Разрешена предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-HCT) независимо от источника стволовых клеток; пациенты должны пройти не менее 3 месяцев после алло-HCT (на момент начала лечения); будут разрешены несовместимые трансплантации
• Пациенты должны отказаться от системных иммунодепрессантов более чем за 2 недели до начала лечения; если пациенты получают системные кортикостероиды и должны получать преднизолон в дозе 5 мг/сут или меньше (или эквивалент), то пациенты должны принимать эту сниженную дозу в течение > 1 недели до начала лечения; топические стероиды разрешены
• Если после алло-HCT, то у пациента должен быть исходный химеризм донорских Т-клеток >= 20% (из периферической крови); оценка может быть проведена в течение 4 недель после начала лечения
• Нет ограничений на предшествующую терапию
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2

• Общий билирубин = < 1,5 x местный установленный верхний предел нормы (ВГН)

  • Если повышенный общий билирубин обусловлен болезнью Жильбера или связанным с заболеванием гемолизом, тогда общий билирубин = < 3,0 x местная ВГН учреждения.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) или сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) = < 3,0 x локальная ВГН учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) = < 3,0 x локальная ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 2,0 x местная установленная ВГН
• Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин, способных к деторождению (тест необходимо повторить, если он проводится > 72 часов от начала лечения); влияние ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что иммунотерапевтические агенты, а также децитабин, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после приема исследуемого препарата.
• Пациенты с известной активной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); пациенты с хроническим ВИЧ с числом CD4 > 250, неопределяемой вирусной нагрузкой с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), без оппортунистической инфекции и со стабильной схемой высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) будут соответствовать критериям
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до начала лечения или те, кто не оправился от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 2 недели до начала лечения.

  • Гидроксимочевина разрешена при симптоматическом лейкоцитозе при клинической необходимости; общее количество лейкоцитов (WBC) < 25 x 10 ^ 9 / л до первой дозы децитабина в исследовании; допускаются предварительный лейкаферез и/или предварительное или одновременное лечение гидроксимочевиной для достижения этого уровня
  • Допускается постоянная одновременная гормональная терапия.

• Участники с известным поражением центральной нервной системы (ЦНС) с лейкемией или получающие интратекальную химиотерапию по поводу активного лейкоза ЦНС

  • Лица с поражением ЦНС в анамнезе, полностью пролеченные, и те, кому требуется профилактика интратекальной химиотерапией, имеют право на участие в когортах расширения.

• Предварительная терапия гипометилирующими агентами (HMA) разрешена, однако это исследование исключает пациентов с прогрессированием или рецидивом, которые возникают на фоне терапии на основе HMA в течение 12 недель до начала лечения в исследовании; прогрессирование заболевания определяется как: (1) пациенты с МДС в анамнезе, которые прогрессируют до ОМЛ (определяется наличием >= 20% бластов в периферической крови или костном мозге) на терапии на основе ГМА; ИЛИ (2) пациенты с ОМЛ с признаками прогрессирования заболевания в соответствии с критериями European Leukemia Net [ELN] 2017) (например, > 50% увеличение бластов в костном мозге по сравнению с исходным уровнем или > 50% увеличение периферических бластов до > 25 x 10 ^ 9 / л (> 25 000 / мкл) (при отсутствии синдрома дифференцировки)

  • (Примечание: пациенты с рецидивом после трансплантации, получавшие лечение НМА до трансплантации, имеют право на участие в исследовании)
• Инфузия донорских лимфоцитов в течение 8 недель до начала лечения после трансплантации
• Для пациентов после трансплантации неподходящие пациенты включают пациентов с общей степенью острой РТПХ III или IV (тяжелой) в анамнезе в любое время, даже если она разрешилась.
• Пациенты с предшествующим лечением антителами против CTLA-4, анти-PD 1 или антителами против PDL1 в анамнезе.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты
• Участники с известным вовлечением ЦНС в лейкемию или получающие интратекальную химиотерапию, которая является либо профилактической, либо терапевтической; история поражения ЦНС, которое было полностью вылечено (больше не получает интратекальную химиотерапию), будет разрешено
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; любое другое предшествующее или текущее состояние, по мнению исследователя, которое может неблагоприятно повлиять на безопасность пациента или ухудшить оценку результатов исследования; поскольку пациенты с ОМЛ и МДС склонны к инфекциям, если пациенты активно лечатся соответствующими антибиотиками или противогрибковой терапией с клиническими признаками инфекционного контроля, то они будут считаться подходящими для исследования.
• Аутоиммунное заболевание: пациенты, которые не имеют права, включают пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, исключаются из этого исследования, как и пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз). склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); ЦНС или двигательная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения, рассеянный склероз); пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (в частности, сахарный диабет, витилиго, тиреоидит Хашимото), которые бессимптомны, не нуждаются в иммуносупрессии или стероидах и не имеют угрозы для функции жизненно важных органов из-за этих состояний, могут быть рассмотрены после обсуждения с главным врачом. следователь (ИП)
• В исследовании не допускаются одновременные активные злокачественные новообразования в течение >= 2 лет до начала лечения, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, леченного в настоящее время, или рака in situ шейки матки или молочной железы.
• Пациенты с известной активной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) должны быть исключены из-за потенциального воздействия на иммунную функцию и/или лекарственного взаимодействия; однако, если у пациента в анамнезе ВГВ с неопределяемой нагрузкой ВГВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), нет осложнений, связанных с печенью, и он находится на окончательной терапии ВГВ, то он/она будет соответствовать критериям для исследования.
• Пациенты с известной активной инфекцией вируса гепатита С (ВГС); пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе, получившие радикальную терапию и имеющие неопределяемую вирусную нагрузку с помощью ПЦР, будут иметь право на участие.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ипилимумаб может оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ипилимумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ипилимумабом; эти потенциальные риски могут также относиться к децитабину