Ipilimumab og Decitabine ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Personer med tegn på AML eller myelodysplastisk syndrom (MDS) som oppfyller minst ett av følgende kriterier:

  • Tilbakefallende AML: tegn på >= 5 % blaster i benmargen; eller gjenopptreden av eksplosjoner i det perifere blodet; eller utvikling av ekstramedullær sykdom (i henhold til 2003 IWG-kriterier) som får tilbakefall etter:

    • Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, eller
    • Etter én syklus med standard cytotoksisk kjemoterapi eller to sykluser med en hvilken som helst hypometyleringsmiddelbasert terapi
  • Refraktær AML: =< 2 tidligere induksjonsregimer (eksempel: pasienter som får 7+3 etterfulgt av 5+2 vil telle som ett induksjonsregime) eller minimum to sykluser med en hvilken som helst hypometyleringsmiddelbasert terapi
  • Behandlingsnaiv AML: må være 75 år og eldre med de novo eller sekundær AML for å være kvalifisert

  • Tilbakefallende MDS: tilbakefall av sykdom etter CR, partiell remisjon (PR) eller hematologisk forbedring med benmargseksplosjoner >= 5 % som får tilbakefall etter:

    • Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, eller
    • Etter fire sykluser med eventuell hypometyleringsmiddelbasert terapi
  • Refraktær MDS: sykdomsprogresjon når som helst etter oppstart av behandling med hypometylerende middel eller vedvarende benmargseksplosjoner >= 5 % til tross for minimum fire sykluser med behandling med hypometylerende middel
  • Ubehandlet eller tidligere behandlet terapirelatert eller sekundær MDS
• Tillatt tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HCT) uavhengig av stamcellekilde; pasienter må være minst 3 måneder etter allo-HCT (på tidspunktet for behandlingsstart); feiltilpassede transplantasjoner ville være tillatt
• Pasienter må slutte med systemisk immunsuppressive medisiner > 2 uker før behandlingsstart; hvis pasienter er i systemiske kortikosteroider og må ha en dose av prednison 5 mg/dag eller mindre (eller tilsvarende), må pasientene ha denne reduserte dosen i > 1 uke før behandlingsstart; aktuelle steroider er tillatt
• Hvis post allo-HCT, må pasienten ha baseline donor T-celle-kimerisme på >= 20 % (fra perifert blod); evaluering kan gjøres innen 4 uker etter behandlingsstart
• Ingen begrensninger på tidligere behandlinger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2

• Total bilirubin =< 1,5 x lokal institusjonell øvre normalgrense (ULN)

  • Hvis forhøyet totalbilirubin skyldes Gilberts sykdom eller sykdomsrelatert hemolyse, er totalbilirubin =< 3,0 x lokal institusjonell ULN
• Aspartataminotransferase (AST) eller serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) =< 3,0 x lokal institusjonell ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) eller serumglutamisk pyrodruevetransaminase (SGPT) =< 3,0 x lokal institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 2,0 x lokal institusjonell ULN
• Negativ serumgraviditetstest for kvinner som er i fertil alder (testen må gjentas hvis den utføres > 72 timer fra behandlingsstart); effekten av ipilimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi immunterapimidler så vel som decitabin er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelse; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter administrering av studiemedisin
• Pasienter med kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); Pasienter med kronisk HIV med en CD4 > 250, uoppdagbar viral belastning ved polymerasekjedereaksjon (PCR), uten opportunistisk infeksjon, og på et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) vil være kvalifisert
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker før behandlingsstart eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker før behandlingsstart

  • Hydroxyurea er tillatt for symptomatisk leukocytose hvis det er klinisk nødvendig; et totalt antall hvite blodlegemer (WBC) < 25 x 10^9/L før første dose decitabin på prøve er nødvendig; tidligere leukaferese og/eller tidligere eller samtidig behandling med hydroksyurea for å oppnå dette nivået er tillatt
  • Pågående samtidig hormonbehandling er tillatt

• Deltakere med kjent sentralnervesystem (CNS) involvering med leukemi eller som får intratekal kjemoterapi for aktiv CNS leukemi

  • De med en historie med CNS-engasjement som har blitt fullstendig behandlet og de som trenger intratekal kjemoterapiprofylakse er kvalifisert i utvidelseskohortene

• Tidligere behandling med hypometylerende middel (HMA) er tillatt, men denne studien ekskluderer pasienter med progresjon eller tilbakefall som oppstår mens de mottar HMA-basert terapi innen 12 uker før behandlingsstart på studien; sykdomsprogresjon er definert som enten: (1) pasienter med tidligere MDS som progredierer til AML (definert ved tilstedeværelse av >= 20 % blaster i perifert blod eller benmarg) på HMA-basert terapi; ELLER (2) pasienter med AML med tegn på progressiv sykdom i henhold til European Leukemia Net [ELN] 2017-kriterier) (f.eks. > 50 % økning i margeksplosjoner over baseline eller > 50 % økning i perifere blaster til > 25 x 10^9/L (> 25 000/uL) (i fravær av differensieringssyndrom)

  • (Merk: Pasienter som får tilbakefall etter transplantasjon og som mottok HMA-behandling før transplantasjon er kvalifisert for studien)
• Donorlymfocyttinfusjon innen 8 uker før behandlingsstart etter transplantasjon
• For pasienter som er etter transplantasjon, inkluderer ikke-kvalifiserte pasienter de med en historie med generell grad III eller IV (alvorlig) akutt GVHD når som helst selv om det er løst
• Pasienter med tidligere behandling med anti-CTLA-4, anti-PD 1 antistoff eller anti-PDL1 antistoff
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler
• Deltakere med kjent CNS-engasjement med leukemi eller som får intratekal kjemoterapi som enten er profylaktisk eller terapeutisk; historie med CNS-engasjement som har blitt fullstendig behandlet (som ikke lenger mottar intratekal kjemoterapi) vil bli tillatt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav; enhver annen tidligere eller pågående tilstand, etter etterforskerens mening, som kan påvirke pasientens sikkerhet negativt eller svekke vurderingen av studieresultater; ettersom pasienter med AML og MDS er utsatt for infeksjoner, hvis pasienter aktivt behandles med passende antibiotika eller soppdrepende terapi med klinisk bevis på infeksjonskontroll, vil de bli vurdert som kvalifisert for studien
• Autoimmun sykdom: Pasienter som ikke er kvalifisert inkluderer de med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [ sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]); CNS eller motorisk nevropati anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multippel sklerose); Pasienter med autoimmun sykdom i anamnesen (spesifikt inkludert: diabetes mellitus, vitiligo, Hashimotos tyreoiditt) som er asymptomatiske, ikke trenger immunsuppresjon eller steroider og ikke har truet vital organfunksjon fra disse tilstandene, kan vurderes etter diskusjon med rektor. etterforsker (PI)
• Ingen samtidige aktive maligniteter er tillatt i studien i >= 2 år før behandlingsstart med unntak av for tiden behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon bør ekskluderes på grunn av potensielle effekter på immunfunksjon og/eller legemiddelinteraksjoner; men hvis en pasient har HBV-historie med en uoppdagbar HBV-belastning ved polymerasekjedereaksjon (PCR), ingen leverrelaterte komplikasjoner og er på definitiv HBV-behandling, vil han/hun være kvalifisert for studien
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon; Pasienter med en historie med HCV-infeksjon som mottok definitiv behandling og har en uoppdagelig virusmengde ved PCR, vil være kvalifisert
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ipilimumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ipilimumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ipilimumab; disse potensielle risikoene kan også gjelde for decitabin