Ipilimumab y decitabina en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico en recaída o refractario o leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Sujetos con evidencia de LMA o síndrome mielodisplásico (SMD) que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:

  • AML recidivante: evidencia de >= 5% de blastos en la médula ósea; o reaparición de blastos en sangre periférica; o desarrollo de enfermedad extramedular (según los criterios del IWG de 2003) que recaen después de:

    • Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, o
    • Después de un ciclo de quimioterapia citotóxica estándar o dos ciclos de cualquier terapia basada en agentes hipometilantes
  • LMA refractaria: =< 2 regímenes de inducción previos (ejemplo: los pacientes que reciben 7+3 seguidos de 5+2 contarían como un régimen de inducción) o un mínimo de dos ciclos de cualquier terapia basada en agentes hipometilantes
  • AML sin tratamiento previo: debe tener 75 años o más con AML de novo o secundaria para ser considerado elegible

  • SMD en recaída: recurrencia de la enfermedad después de RC, remisión parcial (RP) o mejoría hematológica con blastos en la médula ósea >= 5 % que recaen después de:

    • Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, o
    • Después de cuatro ciclos de cualquier terapia basada en agentes hipometilantes
  • SMD refractario: progresión de la enfermedad en cualquier momento después del inicio del tratamiento con agentes hipometilantes o blastos persistentes en la médula ósea >= 5 % a pesar de un mínimo de cuatro ciclos de terapia con agentes hipometilantes
  • SMD relacionado con el tratamiento o secundario no tratado o previamente tratado
• Permitido el trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas (alo-HCT) independientemente de la fuente de células madre; los pacientes deben estar al menos 3 meses después del alo-HCT (en el momento del inicio del tratamiento); se permitirían trasplantes no coincidentes
• Los pacientes deben estar sin medicamentos inmunosupresores sistémicos > 2 semanas antes del inicio del tratamiento; si los pacientes reciben corticosteroides sistémicos y deben recibir una dosis de prednisona de 5 mg/día o menos (o equivalente), los pacientes deben recibir esta dosis reducida durante > 1 semana antes del inicio del tratamiento; los esteroides tópicos están permitidos
• Si es posterior a un TCH alogénico, el paciente debe tener un quimerismo de células T del donante inicial de >= 20 % (de sangre periférica); la evaluación puede realizarse dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento
• Sin limitaciones en terapias anteriores
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2

• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional local de la normalidad (LSN)

  • Si la bilirrubina total elevada se debe a la enfermedad de Gilbert o a la hemólisis relacionada con la enfermedad, entonces la bilirrubina total =< 3,0 x LSN institucional local
• Aspartato aminotransferasa (AST) o transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) = < 3,0 x LSN institucional local
• Alanina aminotransferasa (ALT) o transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) = < 3,0 x LSN institucional local
• Creatinina sérica =< 2,0 x LSN institucional local
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil (la prueba debe repetirse si se realiza > 72 horas desde el inicio del tratamiento); se desconocen los efectos de ipilimumab en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes de inmunoterapia, así como la decitabina, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración. de participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la administración del fármaco del estudio
• Pacientes con infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Los pacientes con VIH crónico con CD4 > 250, carga viral indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), sin infección oportunista y con un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) serían elegibles
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes del inicio del tratamiento

  • La hidroxiurea está permitida para la leucocitosis sintomática si es clínicamente necesaria; se requiere un recuento total de glóbulos blancos (WBC) < 25 x 10^9/L antes de la primera dosis de decitabina en el ensayo; Se permite la leucoaféresis previa y/o el tratamiento previo o concurrente con hidroxiurea para alcanzar este nivel.
  • Se permite la terapia hormonal concurrente en curso

• Participantes con compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) con leucemia o que reciben quimioterapia intratecal para la leucemia activa del SNC

  • Aquellos con antecedentes de afectación del SNC que hayan sido completamente tratados y aquellos que requieren profilaxis con quimioterapia intratecal son elegibles en las cohortes de expansión.

• Se permite la terapia previa con un agente hipometilante (HMA), sin embargo, este estudio excluye a los pacientes con progresión o recaída que ocurren mientras reciben una terapia basada en HMA dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento en el estudio; la progresión de la enfermedad se define como: (1) pacientes con MDS previos que progresan a LMA (definida por la presencia de >= 20 % de blastos en sangre periférica o médula ósea) en terapia basada en HMA; O (2) pacientes con AML con evidencia de enfermedad progresiva según los criterios de European Leukemia Net [ELN] 2017) (p. > 50 % de aumento en los blastos medulares sobre el valor inicial o > 50 % de aumento en los blastos periféricos a > 25 x 10 ^ 9/L (> 25 000/ul) (en ausencia de síndrome de diferenciación)

  • (Nota: Los pacientes que recaen después del trasplante que recibieron tratamiento HMA antes del trasplante son elegibles para el estudio)
• Infusión de linfocitos de donante dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del tratamiento si es posterior al trasplante
• Para los pacientes que son postrasplante, los pacientes no elegibles incluyen aquellos con antecedentes de EICH aguda general de grado III o IV (grave) en cualquier momento, incluso si se resolvió
• Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD 1 o anticuerpos anti-PDL1
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Participantes con compromiso conocido del SNC con leucemia o que reciben quimioterapia intratecal que es profiláctica o terapéutica; Se permitirá un historial de afectación del SNC que haya sido completamente tratado (ya no reciba quimioterapia intratecal)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; cualquier otra condición previa o en curso, en opinión del investigador, que podría afectar negativamente la seguridad del paciente o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio; Dado que los pacientes con AML y MDS son propensos a las infecciones, si los pacientes reciben tratamiento activo con antibióticos o terapia antifúngica adecuados con evidencia clínica de control de infecciones, entonces se considerarán elegibles para el estudio.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes que no son elegibles incluyen aquellos con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [ esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora o del SNC considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple); los pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes (incluyendo específicamente: diabetes mellitus, vitiligo, tiroiditis de Hashimoto) que son asintomáticos, no requieren supresión inmunológica o esteroides, y no tienen la función de órganos vitales amenazada por estas condiciones pueden ser considerados después de discutir con el director investigador (IP)
• No se permiten neoplasias malignas activas concurrentes en el estudio durante >= 2 años antes del inicio del tratamiento, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado actualmente, o el carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama.
• Los pacientes con infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) deben excluirse debido a los posibles efectos sobre la función inmunitaria y/o las interacciones farmacológicas; sin embargo, si un paciente tiene antecedentes de VHB con una carga de VHB indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), sin complicaciones relacionadas con el hígado y está en tratamiento definitivo contra el VHB, entonces sería elegible para el estudio.
• Pacientes con infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC); Serían elegibles los pacientes con antecedentes de infección por VHC que recibieron terapia definitiva y tienen una carga viral indetectable por PCR.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ipilimumab tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ipilimumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ipilimumab; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a la decitabina