Ipilimumabe e Decitabina no Tratamento de Pacientes com Síndrome Mielodisplásica Recidivante ou Refratária ou Leucemia Mielóide Aguda

Critério de inclusão:

• Indivíduos com evidência de LMA ou síndrome mielodisplásica (SMD) que atendem a pelo menos um dos seguintes critérios:

  • LMA recidivante: evidência de >= 5% de blastos na medula óssea; ou reaparecimento de blastos no sangue periférico; ou desenvolvimento de doença extramedular (de acordo com os critérios do IWG de 2003) que recidivam após:

    • Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou
    • Após um ciclo de quimioterapia citotóxica padrão ou dois ciclos de qualquer terapia baseada em agente hipometilante
  • LMA refratária: =< 2 regimes de indução anteriores (exemplo: pacientes que recebem 7+3 seguido de 5+2 contariam como um regime de indução) ou um mínimo de dois ciclos de qualquer terapia baseada em agente hipometilante
  • AML virgem de tratamento: deve ter 75 anos ou mais com AML de novo ou secundária para ser considerada elegível

  • MDS recidivante: recorrência da doença após RC, remissão parcial (RP) ou melhora hematológica com blastos de medula óssea >= 5% que recidivam após:

    • Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou
    • Após quatro ciclos de qualquer terapia baseada em agente hipometilante
  • SMD refratária: progressão da doença a qualquer momento após o início do tratamento com agente hipometilante ou blastos de medula óssea persistentes >= 5%, apesar de um mínimo de quatro ciclos de terapia com agente hipometilante
  • SMD secundária ou relacionada à terapia não tratada ou previamente tratada
• Permitido transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas (alo-HCT), independentemente da fonte de células-tronco; os pacientes devem estar pelo menos 3 meses após o alo-HCT (no momento do início do tratamento); transplantes incompatíveis seriam permitidos
• Os pacientes devem estar sem medicamentos imunossupressores sistêmicos > 2 semanas antes do início do tratamento; se os pacientes estiverem em uso de corticosteroides sistêmicos e precisarem tomar uma dose de prednisona de 5 mg/dia ou menos (ou equivalente), então os pacientes devem usar essa dose reduzida por > 1 semana antes do início do tratamento; esteróides tópicos são permitidos
• Se pós-alo-HCT, então o paciente deve ter um quimerismo basal de células T do doador >= 20% (do sangue periférico); a avaliação pode ser feita dentro de 4 semanas após o início do tratamento
• Sem limitações em terapias anteriores
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional local do normal (LSN)

  • Se a bilirrubina total elevada for devida à doença de Gilbert ou hemólise relacionada à doença, então bilirrubina total = < 3,0 x LSN institucional local
• Aspartato aminotransferase (AST) ou transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) = < 3,0 x LSN institucional local
• Alanina aminotransferase (ALT) ou transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) = < 3,0 x LSN institucional local
• Creatinina sérica =< 2,0 x LSN institucional local
• Teste de gravidez sérico negativo para mulheres em idade fértil (teste deve ser repetido se realizado > 72 horas do início do tratamento); os efeitos do ipilimumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os agentes de imunoterapia, bem como a decitabina, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração de participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a administração do medicamento do estudo
• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); pacientes com HIV crônico com CD4 > 250, carga viral indetectável por reação em cadeia da polimerase (PCR), sem infecção oportunista e em um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) seriam elegíveis
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia 2 semanas antes do início do tratamento ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes do início do tratamento

  • A hidroxiureia é permitida para leucocitose sintomática, se clinicamente necessária; é necessária uma contagem total de glóbulos brancos (WBC) < 25 x 10^9/L antes da primeira dose de decitabina no teste; leucaferese prévia e/ou tratamento prévio ou concomitante com hidroxiureia para atingir este nível são permitidos
  • A terapia hormonal concomitante contínua é permitida

• Participantes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) com leucemia ou que estão recebendo quimioterapia intratecal para leucemia ativa do SNC

  • Aqueles com história de envolvimento do SNC que foi completamente tratado e aqueles que necessitam de profilaxia quimioterápica intratecal são elegíveis nas coortes de expansão

• A terapia prévia com agente hipometilante (HMA) é permitida, no entanto, este estudo exclui pacientes com progressão ou recaída que ocorrem enquanto recebem terapia baseada em HMA dentro de 12 semanas antes do início do tratamento no estudo; a progressão da doença é definida como: (1) pacientes com MDS anterior que progridem para AML (definida pela presença de >= 20% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea) em terapia baseada em HMA; OU (2) pacientes com LMA com evidência de doença progressiva de acordo com os critérios da European Leukemia Net [ELN] 2017) (por exemplo, > 50% de aumento nos blastos da medula em relação ao valor basal ou > 50% de aumento nos blastos periféricos para > 25 x 10^9/L (> 25.000/uL) (na ausência de síndrome de diferenciação)

  • (Observação: pacientes com recidiva pós-transplante que receberam tratamento com HMA antes do transplante são elegíveis para o estudo)
• Infusão de linfócitos do doador dentro de 8 semanas antes do início do tratamento se pós-transplante
• Para pacientes pós-transplante, os pacientes inelegíveis incluem aqueles com histórico de DECH aguda geral de grau III ou IV (grave) a qualquer momento, mesmo que resolvido
• Pacientes com histórico de tratamento anterior com anticorpo anti-CTLA-4, anti-PD 1 ou anticorpo anti-PDL1
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Participantes com envolvimento conhecido do SNC com leucemia ou que estejam recebendo quimioterapia intratecal profilática ou terapêutica; história de envolvimento do SNC que tenha sido completamente tratada (não recebendo mais quimioterapia intratecal) será permitida
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; qualquer outra condição prévia ou contínua, na opinião do investigador, que possa afetar adversamente a segurança do paciente ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo; como os pacientes com LMA e SMD são propensos a infecções, se os pacientes estiverem sendo tratados ativamente com antibióticos apropriados ou terapia antifúngica com evidência clínica de controle da infecção, eles serão considerados elegíveis para o estudo
• Doença autoimune: Os pacientes que não são elegíveis incluem aqueles com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [ esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]); SNC ou neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e miastenia gravis, esclerose múltipla); pacientes com história de doença autoimune (incluindo especificamente: diabetes mellitus, vitiligo, tireoidite de Hashimoto) que são assintomáticos, não necessitam de imunossupressão ou esteróides e não têm função de órgão vital ameaçada por essas condições podem ser considerados após discussão com o principal investigador (PI)
• Não são permitidas neoplasias ativas concomitantes no estudo por >= 2 anos antes do início do tratamento, com exceção do carcinoma basocelular ou escamoso da pele atualmente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama
• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ser excluídos devido aos efeitos potenciais na função imunológica e/ou interações medicamentosas; no entanto, se um paciente tiver histórico de VHB com uma carga de VHB indetectável por reação em cadeia da polimerase (PCR), sem complicações relacionadas ao fígado e estiver em terapia definitiva para VHB, então ele/ela seria elegível para o estudo
• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV); pacientes com história de infecção por HCV que receberam terapia definitiva e têm carga viral indetectável por PCR seriam elegíveis
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o ipilimumabe tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ipilimumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ipilimumabe; esses riscos potenciais também podem se aplicar à decitabina