Ipilimumab a decitabin v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním myelodysplastickým syndromem nebo akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty s prokázanou AML nebo myelodysplastickým syndromem (MDS), kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Relaps AML: důkaz >= 5 % blastů v kostní dřeni; nebo znovuobjevení blastů v periferní krvi; nebo rozvoj extramedulárního onemocnění (podle kritérií IWG z roku 2003), u kterých dojde k relapsu po:

    • Alogenní transplantace krvetvorných buněk, popř
    • Po jednom cyklu standardní cytotoxické chemoterapie nebo dvou cyklech jakékoli terapie na bázi hypomethylačních činidel
  • Refrakterní AML: =< 2 předchozí indukční režimy (příklad: pacienti, kteří dostanou 7+3 a následně 5+2, by se počítali jako jeden indukční režim) nebo minimálně dva cykly jakékoli terapie na bázi hypomethylačních látek
  • Léčba-naivní AML: musí být 75 let a starší s de novo nebo sekundární AML, aby byl považován za způsobilý

  • Recidivující MDS: recidiva onemocnění po CR, parciální remise (PR) nebo hematologické zlepšení s blasty kostní dřeně >= 5 %, kteří recidivují po:

    • Alogenní transplantace krvetvorných buněk, popř
    • Po čtyřech cyklech jakékoli terapie na bázi hypomethylačních činidel
  • Refrakterní MDS: progrese onemocnění kdykoli po zahájení léčby hypometylačními látkami nebo přetrvávající blasty kostní dřeně >= 5 % navzdory minimálně čtyřem cyklům léčby hypometylačními látkami
  • Neléčený nebo dříve léčený s terapií související nebo sekundární MDS
• Povolená předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HCT) bez ohledu na zdroj kmenových buněk; pacienti musí být alespoň 3 měsíce po allo-HCT (v době zahájení léčby); byly by povoleny neodpovídající transplantace
• Pacienti musí být bez systémové imunosupresivní medikace > 2 týdny před zahájením léčby; pokud pacienti užívají systémové kortikosteroidy a musí užívat dávku prednisonu 5 mg/den nebo nižší (nebo ekvivalent), pak pacienti musí užívat tuto sníženou dávku > 1 týden před zahájením léčby; topické steroidy jsou povoleny
• Pokud po allo-HCT, pak pacient musí mít výchozí chimérismus dárcovských T buněk >= 20 % (z periferní krve); hodnocení lze provést do 4 týdnů od zahájení léčby
• Žádná omezení na předchozí terapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Celkový bilirubin =< 1,5 x místní ústavní horní hranice normálu (ULN)

  • Pokud je zvýšený celkový bilirubin způsoben Gilbertovou chorobou nebo hemolýzou související s onemocněním, pak celkový bilirubin = < 3,0 x místní ústavní ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) =< 3,0 x místní institucionální ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) =< 3,0 x místní ústavní ULN
• Sérový kreatinin =< 2,0 x místní ústavní ULN
• Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku (test je nutné opakovat, pokud je proveden > 72 hodin od zahájení léčby); účinky ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože imunoterapeutická činidla a také decitabin jsou známy jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po celou dobu trvání studie účast na studiu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po podání studijního léku
• Pacienti se známou infekcí virem aktivní lidské imunodeficience (HIV); vhodní by byli pacienti s chronickým HIV s CD4 > 250, nedetekovatelnou virovou zátěží polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), bez oportunní infekce a na stabilním režimu vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů před zahájením léčby nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 2 týdny před zahájením léčby

  • Hydroxymočovina je povolena pro symptomatickou leukocytózu, pokud je to klinicky nezbytné; je vyžadován celkový počet bílých krvinek (WBC) < 25 x 10^9/l před první dávkou decitabinu ve studii; předchozí leukaferéza a/nebo předchozí nebo souběžná léčba hydroxymočovinou k dosažení této hladiny jsou povoleny
  • Pokračující souběžná hormonální terapie je povolena

• Účastníci se známým postižením centrálního nervového systému (CNS) s leukémií nebo kteří dostávají intratekální chemoterapii pro aktivní leukémii CNS

  • Ti s anamnézou postižení CNS, která byla kompletně léčena, a ti, kteří vyžadují profylaxi intratekální chemoterapií, jsou vhodní do expanzních kohort

• Předchozí léčba hypometylačním činidlem (HMA) je povolena, avšak tato studie vylučuje pacienty s progresí nebo relapsem, ke kterému došlo během léčby na bázi HMA během 12 týdnů před zahájením léčby ve studii; progrese onemocnění je definována buď jako: (1) pacienti s předchozím MDS, kteří progredují do AML (definované přítomností >= 20 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni) na terapii založené na HMA; NEBO (2) pacienti s AML s důkazem progresivního onemocnění podle kritérií European Leukemia Net [ELN] 2017) (např. > 50% nárůst blastů v kostní dřeni nad výchozí hodnotu nebo > 50% nárůst periferních blastů na > 25 x 10^9/l (> 25 000/ul) (v nepřítomnosti syndromu diferenciace)

  • (Poznámka: Do studie jsou způsobilí pacienti, u kterých došlo po transplantaci k relapsu a kteří před transplantací podstoupili léčbu HMA)
• Infuze dárcovských lymfocytů do 8 týdnů před zahájením léčby, pokud je po transplantaci
• U pacientů, kteří jsou po transplantaci, nezpůsobilí pacienti zahrnují pacienty s anamnézou celkového stupně III nebo IV (závažné) akutní GVHD kdykoli, i když se vyřeší
• Pacienti s předchozí léčbou anti-CTLA-4, anti-PD 1 protilátkou nebo anti-PDL1 protilátkou
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty
• Účastníci se známým postižením CNS s leukémií nebo kteří dostávají intratekální chemoterapii, která je buď profylaktická, nebo terapeutická; anamnéza postižení CNS, která byla kompletně léčena (již nedostává intratekální chemoterapii), bude povolena
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie; jakýkoli jiný předchozí nebo přetrvávající stav, podle názoru zkoušejícího, který by mohl nepříznivě ovlivnit bezpečnost pacienta nebo zhoršit hodnocení výsledků studie; protože pacienti s AML a MDS jsou náchylní k infekcím, pokud jsou pacienti aktivně léčeni vhodnými antibiotiky nebo antifungální terapií s klinickými známkami kontroly infekce, budou považováni za způsobilé pro studii
• Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti, kteří nejsou vhodní, včetně pacientů s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza). sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); CNS nebo motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barre syndrom a myasthenia gravis, roztroušená skleróza); pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze (zejména včetně: diabetes mellitus, vitiligo, Hashimotova tyreoiditida), kteří jsou asymptomatičtí, nevyžadují potlačení imunity nebo steroidy a nemají ohrožené funkce životně důležitých orgánů v důsledku těchto onemocnění, mohou být zváženi po diskusi s vedoucím vyšetřovatel (PI)
• Po dobu >= 2 let před zahájením léčby nejsou ve studii povoleny žádné souběžné aktivní malignity s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu
• Pacienti se známou aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) by měli být vyloučeni kvůli potenciálním účinkům na imunitní funkce a/nebo lékové interakce; pokud však má pacient v anamnéze HBV s nedetekovatelnou zátěží HBV polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), bez komplikací souvisejících s játry a je na definitivní léčbě HBV, pak by byl způsobilý ke studii
• Pacienti se známou aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV); vhodní by byli pacienti s infekcí HCV v anamnéze, kteří dostávali definitivní léčbu a mají nedetekovatelnou virovou zátěž pomocí PCR
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ipilimumab má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ipilimumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ipilimumabem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na decitabin