Ipilimumab og Decitabine til behandling af patienter med recidiverende eller refraktært myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner med tegn på AML eller myelodysplastisk syndrom (MDS), der opfylder mindst et af følgende kriterier:

  • Recidiverende AML: tegn på >= 5 % blaster i knoglemarven; eller genfremkomst af eksplosioner i det perifere blod; eller udvikling af ekstramedullær sygdom (i henhold til 2003 IWG-kriterier), som får tilbagefald efter:

    • Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller
    • Efter en cyklus med standard cytotoksisk kemoterapi eller to cyklusser af enhver hypomethyleringsmiddel-baseret terapi
  • Refraktær AML: =< 2 tidligere induktionsregimer (eksempel: patienter, der får 7+3 efterfulgt af 5+2 vil tælle som én induktionsregime) eller minimum to cyklusser af enhver hypomethyleringsmiddel-baseret behandling
  • Behandlingsnaiv AML: skal være 75 år og ældre med de novo eller sekundær AML for at blive betragtet som berettiget

  • Recidiverende MDS: sygdomstilbagefald efter CR, partiel remission (PR) eller hæmatologisk forbedring med knoglemarvsblaster >= 5 %, der får tilbagefald efter:

    • Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller
    • Efter fire cyklusser af enhver hypomethyleringsmiddel-baseret behandling
  • Refraktær MDS: sygdomsprogression på ethvert tidspunkt efter påbegyndelse af behandling med hypomethylerende middel eller vedvarende knoglemarvsblaster >= 5 % på trods af minimum fire cyklusser af hypomethyleringsmiddelbehandling
  • Ubehandlet eller tidligere behandlet terapirelateret eller sekundær MDS
• Tilladt forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HCT) uanset stamcellekilde; patienter skal være mindst 3 måneder efter allo-HCT (på tidspunktet for behandlingsstart); mismatchede transplantationer ville være tilladt
• Patienter skal have fri for systemisk immunsuppressiv medicin > 2 uger før behandlingsstart; hvis patienter er i systemiske kortikosteroider og skal have en dosis af prednison på 5 mg/dag eller mindre (eller tilsvarende), skal patienterne have denne reducerede dosis i > 1 uge før behandlingsstart; topiske steroider er tilladt
• Hvis post allo-HCT, så skal patienten have baseline donor T-cellekimærisme på >= 20 % (fra perifert blod); evaluering kan foretages inden for 4 uger efter behandlingsstart
• Ingen begrænsninger for tidligere behandlinger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2

• Total bilirubin =< 1,5 x lokal institutionel øvre normalgrænse (ULN)

  • Hvis forhøjet total bilirubin skyldes Gilberts sygdom eller sygdomsrelateret hæmolyse, er total bilirubin =< 3,0 x lokal institutionel ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) eller serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) =< 3,0 x lokal institutionel ULN
• Alanin aminotransferase (ALT) eller serum glutamin pyrodrueve transaminase (SGPT) =< 3,0 x lokal institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 2,0 x lokal institutionel ULN
• Negativ serumgraviditetstest for kvinder, der er i den fødedygtige alder (testen skal gentages, hvis den udføres > 72 timer fra behandlingsstart); virkningerne af ipilimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund, og fordi immunterapimidler såvel som decitabin vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i hele varigheden af studiedeltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter administration af undersøgelseslægemidlet
• Patienter med kendt aktiv human immundefektvirus (HIV) infektion; Patienter med kronisk HIV med en CD4 > 250, upåviselig viral belastning ved polymerasekædereaktion (PCR), uden opportunistisk infektion og på et stabilt regime med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) vil være kvalificerede
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før behandlingsstart, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger før behandlingsstart

  • Hydroxyurea er tilladt til symptomatisk leukocytose, hvis det er klinisk nødvendigt; et totalt antal hvide blodlegemer (WBC) < 25 x 10^9/L før første dosis decitabin på forsøg er påkrævet; forudgående leukaferese og/eller forudgående eller samtidig behandling med hydroxyurinstof for at opnå dette niveau er tilladt
  • Løbende samtidig hormonbehandling er tilladt

• Deltagere med kendt centralnervesystem (CNS) involvering med leukæmi eller som modtager intrathekal kemoterapi for aktiv CNS leukæmi

  • Dem med en historie med CNS-involvering, der er blevet fuldstændig behandlet, og dem, der har brug for intratekal kemoterapiprofylakse, er kvalificerede i ekspansionskohorterne

• Forudgående behandling med hypomethylerende middel (HMA) er tilladt, men denne undersøgelse udelukker patienter med progression eller tilbagefald, der opstår, mens de modtager HMA-baseret behandling inden for 12 uger før behandlingsstart på studiet; sygdomsprogression er defineret som enten: (1) patienter med tidligere MDS, som udvikler sig til AML (defineret ved tilstedeværelsen af ​​>= 20 % blaster i perifert blod eller knoglemarv) på HMA-baseret terapi; ELLER (2) patienter med AML med tegn på progressiv sygdom i henhold til European Leukemia Net [ELN] 2017 kriterier) (f.eks. > 50 % stigning i marvblaster over baseline eller > 50 % stigning i perifere blaster til > 25 x 10^9/L (> 25.000/uL) (i fravær af differentieringssyndrom)

  • (Bemærk: Patienter med tilbagefald efter transplantation, som modtog HMA-behandling før transplantation, er kvalificerede til undersøgelse)
• Donorlymfocytinfusion inden for 8 uger før behandlingsstart, hvis post-transplantationen
• For patienter, der er efter transplantation, inkluderer ikke-kvalificerede patienter dem med en historie med overordnet grad III eller IV (alvorlig) akut GVHD på ethvert tidspunkt, selvom det er løst
• Patienter med tidligere behandling med anti-CTLA-4, anti-PD 1 antistof eller anti-PDL1 antistof
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Deltagere med kendt CNS-involvering med leukæmi eller som modtager intratekal kemoterapi, der enten er profylaktisk eller terapeutisk; historie med CNS-involvering, der er blevet fuldstændig behandlet (ikke længere modtager intrathekal kemoterapi) vil blive tilladt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; enhver anden tidligere eller igangværende tilstand, efter investigators mening, der kan påvirke patientens sikkerhed negativt eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater; da patienter med AML og MDS er tilbøjelige til infektioner, hvis patienter aktivt behandles med passende antibiotika eller svampedræbende terapi med klinisk bevis for infektionskontrol, vil de blive betragtet som kvalificerede til undersøgelse
• Autoimmun sygdom: Patienter, der ikke er kvalificerede, omfatter patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. leddegigt, systemisk progressiv sklerose [ sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]); CNS eller motorisk neuropati betragtet som af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multipel sklerose); patienter med en anamnese med autoimmun sygdom (specifikt inklusive: diabetes mellitus, vitiligo, Hashimotos thyroiditis), som er asymptomatiske, ikke har behov for immunsuppression eller steroider og ikke har truet vital organfunktion fra disse tilstande, kan overvejes efter drøftelse med rektor. efterforsker (PI)
• Ingen samtidige aktive maligniteter er tilladt ved undersøgelse i >= 2 år før behandlingsstart med undtagelse af aktuelt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet
• Patienter med kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion bør udelukkes på grund af potentielle virkninger på immunfunktionen og/eller lægemiddelinteraktioner; men hvis en patient har HBV-historie med en upåviselig HBV-belastning ved polymerasekædereaktion (PCR), ingen leverrelaterede komplikationer og er i definitiv HBV-behandling, så ville han/hun være berettiget til undersøgelse
• Patienter med kendt aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion; patienter med en historie med HCV-infektion, som modtog endelig behandling og har en upåviselig viral belastning ved PCR, ville være berettigede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ipilimumab har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ipilimumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ipilimumab; disse potentielle risici kan også gælde for decitabin