Ipilimumab en decitabine bij de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen met bewijs van AML of myelodysplastisch syndroom (MDS) die aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:

  • Recidiverende AML: bewijs van >= 5% blasten in het beenmerg; of het opnieuw verschijnen van ontploffingen in het perifere bloed; of ontwikkeling van extramedullaire ziekte (volgens de IWG-criteria van 2003) die terugvallen na:

    • Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, of
    • Na één cyclus van standaard cytotoxische chemotherapie of twee cycli van een op hypomethylering gebaseerde therapie
  • Refractaire AML: =< 2 eerdere inductieregimes (voorbeeld: patiënten die 7+3 gevolgd door 5+2 krijgen, tellen als één inductieregime) of minimaal twee cycli van een op hypomethyleringsmiddelen gebaseerde therapie
  • Behandelingsnaïeve AML: moet 75 jaar en ouder zijn met de novo of secundaire AML om in aanmerking te komen

  • Recidiverende MDS: terugkeer van de ziekte na CR, gedeeltelijke remissie (PR) of hematologische verbetering met beenmergontploffingen >= 5% die terugvallen na:

    • Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, of
    • Na vier cycli van een op hypomethyleringsmiddelen gebaseerde therapie
  • Refractaire MDS: ziekteprogressie op elk moment na aanvang van behandeling met hypomethylerende middelen of aanhoudende beenmergontploffingen >= 5% ondanks minimaal vier cycli van behandeling met hypomethylerende middelen
  • Onbehandelde of eerder behandelde therapiegerelateerde of secundaire MDS
• Toegestane eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HCT) ongeacht stamcelbron; patiënten moeten ten minste 3 maanden na allo-HCT zijn (op het moment dat de behandeling start); niet-overeenkomende transplantaties zouden worden toegestaan
• Patiënten mogen geen systemische immunosuppressieve medicatie gebruiken > 2 weken voor aanvang van de behandeling; als patiënten systemische corticosteroïden gebruiken en een dosis prednison van 5 mg/dag of minder (of equivalent) moeten krijgen, moeten patiënten > 1 week voor aanvang van de behandeling deze verlaagde dosis gebruiken; lokale steroïden zijn toegestaan
• Indien post allo-HCT, dan moet de patiënt baseline donor-T-celchimerisme hebben van >= 20% (uit perifeer bloed); evaluatie kan plaatsvinden binnen 4 weken na aanvang van de behandeling
• Geen beperkingen op eerdere therapieën
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2

• Totaal bilirubine =< 1,5 x lokale institutionele bovengrens van normaal (ULN)

  • Als verhoogd totaal bilirubine het gevolg is van de ziekte van Gilbert of ziektegerelateerde hemolyse, dan is totaal bilirubine =< 3,0 x lokale institutionele ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) of serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) =< 3,0 x lokale institutionele ULN
• Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) =< 3,0 x lokale institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 2,0 x lokale institutionele ULN
• Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden (test moet worden herhaald indien uitgevoerd > 72 uur na aanvang van de behandeling); de effecten van ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel immunotherapie als decitabine teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studieparticipatie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv); patiënten met chronisch hiv met een CD4 > 250, niet-detecteerbare virale lading door polymerasekettingreactie (PCR), zonder opportunistische infectie, en op een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) zouden in aanmerking komen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling zijn toegediend

  • Hydroxyurea is toegestaan ​​voor symptomatische leukocytose indien klinisch noodzakelijk; een totaal aantal witte bloedcellen (WBC) < 25 x 10^9/L voorafgaand aan de eerste dosis decitabine tijdens het onderzoek is vereist; eerdere leukaferese en/of eerdere of gelijktijdige behandeling met hydroxyurea om dit niveau te bereiken zijn toegestaan
  • Doorlopende gelijktijdige hormonale therapie is toegestaan

• Deelnemers met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij leukemie of die intrathecale chemotherapie krijgen voor actieve CZS-leukemie

  • Degenen met een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid die volledig is behandeld en degenen die intrathecale chemotherapieprofylaxe nodig hebben, komen in aanmerking voor de uitbreidingscohorten

• Voorafgaande therapie met hypomethyleringsmiddel (HMA) is toegestaan, maar deze studie sluit patiënten uit met progressie of terugval die optreden terwijl ze op HMA gebaseerde therapie krijgen binnen 12 weken voorafgaand aan de start van de behandeling in de studie; ziekteprogressie wordt gedefinieerd als ofwel: (1) patiënten met eerder MDS die progressie maken naar AML (gedefinieerd door de aanwezigheid van >= 20% blasten in perifeer bloed of beenmerg) op HMA-gebaseerde therapie; OF (2) patiënten met AML met bewijs van progressieve ziekte volgens criteria van European Leukemia Net [ELN] 2017) (bijv. > 50% toename in mergblasten ten opzichte van baseline of > 50% toename in perifere blasten tot > 25 x 10^9/L (> 25.000/uL) (bij afwezigheid van differentiatiesyndroom)

  • (Opmerking: patiënten die terugvallen na transplantatie en die voorafgaand aan de transplantatie een HMA-behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking voor onderzoek)
• Infusie van donorlymfocyten binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de behandeling indien na transplantatie
• Voor patiënten die post-transplantatie zijn, komen patiënten die niet in aanmerking komen voor patiënten met een voorgeschiedenis van algemene graad III of IV (ernstige) acute GVHD op enig moment, zelfs als deze is opgelost
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met anti-CTLA-4-, anti-PD 1-antilichaam of anti-PDL1-antilichaam
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Deelnemers met bekende CZS-betrokkenheid bij leukemie of die intrathecale chemotherapie krijgen die profylactisch of therapeutisch is; een voorgeschiedenis van CZS-aantasting die volledig is behandeld (geen intrathecale chemotherapie meer krijgt) is toegestaan
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; elke andere eerdere of aanhoudende aandoening, naar de mening van de onderzoeker, die de veiligheid van de patiënt negatief kan beïnvloeden of de beoordeling van onderzoeksresultaten kan belemmeren; aangezien patiënten met AML en MDS vatbaar zijn voor infecties, zullen patiënten die actief worden behandeld met geschikte antibiotica of antischimmeltherapie met klinisch bewijs van infectiebeheersing, in aanmerking komen voor onderzoek
• Auto-immuunziekte: Patiënten die niet in aanmerking komen, zijn patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, en zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose). sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]); CZS of motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre en myasthenia gravis, multiple sclerose); patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (in het bijzonder diabetes mellitus, vitiligo, thyroïditis van Hashimoto) die asymptomatisch zijn, geen immuunsuppressie of steroïden nodig hebben en geen bedreigde vitale orgaanfunctie hebben door deze aandoeningen, kunnen worden overwogen na overleg met de directeur onderzoeker (PI)
• Er zijn geen gelijktijdige actieve maligniteiten toegestaan ​​in onderzoek gedurende >= 2 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling, met uitzondering van momenteel behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de cervix of borst
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) moeten worden uitgesloten vanwege mogelijke effecten op de immuunfunctie en/of geneesmiddelinteracties; als een patiënt echter een HBV-geschiedenis heeft met een niet-detecteerbare HBV-belasting door polymerasekettingreactie (PCR), geen levergerelateerde complicaties, en definitieve HBV-therapie krijgt, dan zou hij/zij in aanmerking komen voor onderzoek
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV); patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie die definitieve therapie hebben gekregen en een niet-detecteerbare virale belasting hebben door middel van PCR, komen in aanmerking
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ipilimumab mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ipilimumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ipilimumab; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op decitabine