Ipilimumab i decytabina w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie zespołem mielodysplastycznym lub ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Osoby z objawami AML lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), które spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Nawrotowa AML: dowody >= 5% blastów w szpiku kostnym; lub ponowne pojawienie się blastów we krwi obwodowej; lub rozwój choroby pozaszpikowej (zgodnie z kryteriami IWG z 2003 r.), u których nawrót występuje po:

    • Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub
    • Po jednym cyklu standardowej chemioterapii cytotoksycznej lub dwóch cyklach dowolnej terapii opartej na środkach hipometylujących
  • Oporna AML: =< 2 wcześniejsze schematy indukcji (przykład: pacjenci, którzy otrzymali 7+3, a następnie 5+2, liczą się jako jeden schemat indukcji) lub co najmniej dwa cykle dowolnej terapii opartej na środkach hipometylujących
  • Nieleczona AML: musi mieć co najmniej 75 lat z de novo lub wtórną AML, aby zostać uznana za kwalifikującą się

  • MDS nawrotowy: nawrót choroby po CR, częściowa remisja (PR) lub poprawa hematologiczna z blastami szpiku kostnego >= 5%, u których nawrót następuje po:

    • Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub
    • Po czterech cyklach dowolnej terapii opartej na środkach hipometylujących
  • MDS oporny na leczenie: progresja choroby w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia środkiem hipometylującym lub utrzymujące się blasty szpiku >= 5% pomimo minimum 4 cykli leczenia środkiem hipometylującym
  • Nieleczony lub wcześniej leczony związany z terapią lub wtórny MDS
• Dozwolone uprzednie allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HCT) niezależnie od źródła komórek macierzystych; pacjenci muszą być co najmniej 3 miesiące po allo-HCT (w momencie rozpoczęcia leczenia); niedopasowane przeszczepy byłyby dozwolone
• Pacjenci muszą odstawić ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia; jeśli pacjenci otrzymują ogólnoustrojowe kortykosteroidy i muszą przyjmować prednizon w dawce 5 mg/dobę lub mniejszej (lub równoważnej), wówczas pacjenci muszą przyjmować tę zmniejszoną dawkę przez > 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia; miejscowe sterydy są dozwolone
• Jeśli po allo-HCT, pacjent musi mieć wyjściowy chimeryzm limfocytów T dawcy >= 20% (z krwi obwodowej); oceny można dokonać w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• Brak ograniczeń dotyczących wcześniejszych terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Bilirubina całkowita =< 1,5 x lokalna górna granica normy (GGN)

  • Jeśli podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej jest spowodowane chorobą Gilberta lub hemolizą związaną z chorobą, wówczas bilirubina całkowita =< 3,0 x ULN w lokalnej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy =< 3,0 x GGN w lokalnej placówce
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy =< 3,0 x GGN w lokalnej placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,0 x lokalna ULN w placówce
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (test należy powtórzyć, jeśli wykonano > 72 godziny od rozpoczęcia leczenia); wpływ ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki immunoterapeutyczne, jak również decytabina, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały okres udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po podaniu badanego leku
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); pacjenci z przewlekłym HIV z liczbą CD4 > 250, miano wirusa niewykrywalnym metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), bez infekcji oportunistycznych i stosujący stabilny schemat wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) byliby kwalifikowani
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub ci, którzy nie wyzdrowieli ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi wcześniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia

  • Hydroksymocznik jest dozwolony w objawowej leukocytozie, jeśli jest to klinicznie konieczne; wymagana jest całkowita liczba białych krwinek (WBC) < 25 x 10^9/L przed podaniem pierwszej dawki decytabiny w badaniu; dozwolona jest uprzednia leukafereza i/lub wcześniejsze lub równoczesne leczenie hydroksymocznikiem w celu osiągnięcia tego poziomu
  • Dopuszczalna jest bieżąca równoczesna terapia hormonalna

• Uczestnicy ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z białaczką lub otrzymujący chemioterapię dokanałową z powodu czynnej białaczki OUN

  • Pacjenci z historią zajęcia OUN, która została całkowicie wyleczona, oraz ci, którzy wymagają profilaktyki chemioterapii dooponowej, kwalifikują się do kohort ekspansji

• Dozwolona jest wcześniejsza terapia środkiem hipometylującym (HMA), jednak badanie to wyklucza pacjentów z progresją lub nawrotem, które wystąpiły podczas leczenia opartego na HMA w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; progresja choroby jest zdefiniowana jako: (1) pacjenci z wcześniejszym MDS, u których nastąpiła progresja do AML (zdefiniowana jako obecność >= 20% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym) w ramach terapii opartej na HMA; LUB (2) pacjenci z AML z objawami postępującej choroby zgodnie z kryteriami European Leukemia Net [ELN] 2017) (np. > 50% wzrost liczby blastów w szpiku w porównaniu z wartością wyjściową lub > 50% wzrost liczby blastów obwodowych do > 25 x 10^9/l (> 25 000/ul) (przy braku zespołu różnicowania)

  • (Uwaga: pacjenci z nawrotem choroby po przeszczepie, którzy otrzymali leczenie HMA przed przeszczepem, kwalifikują się do badania)
• Wlew limfocytów dawcy w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, jeśli po przeszczepie
• W przypadku pacjentów po przeszczepie niekwalifikujący się pacjenci obejmują pacjentów z historią ogólnej (ciężkiej) ostrej GVHD stopnia III lub IV w dowolnym momencie, nawet jeśli została rozwiązana
• Pacjenci z historią wcześniejszego leczenia przeciwciałami anty-CTLA-4, przeciwciałami anty-PD 1 lub przeciwciałami anty-PDL1
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych
• Uczestnicy ze stwierdzonym zajęciem OUN w przebiegu białaczki lub otrzymujący dooponową chemioterapię profilaktyczną lub terapeutyczną; dopuszczona zostanie historia zajęcia OUN, która została całkowicie wyleczona (nie otrzymuje już chemioterapii dokanałowej).
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; jakikolwiek inny wcześniejszy lub trwający stan, który w opinii badacza mógłby niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta lub zakłócić ocenę wyników badania; ponieważ pacjenci z AML i MDS są podatni na infekcje, jeśli pacjenci są aktywnie leczeni odpowiednimi antybiotykami lub terapią przeciwgrzybiczą z klinicznymi dowodami kontroli infekcji, zostaną uznani za kwalifikujących się do badania
• Choroby autoimmunologiczne: pacjenci, którzy nie kwalifikują się, to pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. twardzina skóry], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ośrodkowego układu nerwowego lub ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis, stwardnienie rozsiane); pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie (w szczególności: cukrzyca, bielactwo, zapalenie tarczycy typu Hashimoto) bezobjawowi, niewymagający immunosupresji lub sterydów i nie zagrażający czynności życiowych narządów mogą być rozważeni po omówieniu z dyrektorem śledczy (PI)
• Żadne współistniejące aktywne nowotwory złośliwe nie są dozwolone w badaniu przez >= 2 lata przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi
• Pacjentów z rozpoznanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) należy wykluczyć ze względu na potencjalny wpływ na układ odpornościowy i (lub) interakcje leków; jednakże, jeśli pacjent ma historię HBV z niewykrywalnym ładunkiem HBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), nie ma powikłań związanych z wątrobą i jest w trakcie definitywnej terapii HBV, wtedy kwalifikuje się do badania
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); kwalifikują się pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie, którzy otrzymali definitywną terapię i mają niewykrywalne miano wirusa metodą PCR
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ipilimumab ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ipilimumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ipilimumabem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć decytabiny