Ipilimumab och Decitabine vid behandling av patienter med återfall eller refraktärt myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner med tecken på AML eller myelodysplastiskt syndrom (MDS) som uppfyller minst ett av följande kriterier:

  • Återfall av AML: tecken på >= 5 % blaster i benmärgen; eller återuppträdande av sprängningar i det perifera blodet; eller utveckling av extramedullär sjukdom (enligt 2003 IWG-kriterier) som återfaller efter:

    • Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, eller
    • Efter en cykel av standard cytotoxisk kemoterapi eller två cykler av någon hypometylerande medel-baserad terapi
  • Refraktär AML: =< 2 tidigare induktionsregimer (exempel: patienter som får 7+3 följt av 5+2 skulle räknas som en induktionsregim) eller minst två cykler av någon hypometylerande medel-baserad terapi
  • Behandlingsnaiv AML: måste vara 75 år och äldre med de novo eller sekundär AML för att anses kvalificerad

  • Återfall av MDS: återfall av sjukdom efter CR, partiell remission (PR) eller hematologisk förbättring med benmärgsblaster >= 5 % som återfaller efter:

    • Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, eller
    • Efter fyra cykler av någon hypometylerande medel-baserad terapi
  • Refraktär MDS: sjukdomsprogression när som helst efter påbörjad behandling med hypometylerande medel eller ihållande benmärgsblaster >= 5 % trots minst fyra cykler av behandling med hypometylerande medel
  • Obehandlad eller tidigare behandlad terapirelaterad eller sekundär MDS
• Tillåten tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HCT) oavsett stamcellskälla; patienter måste vara minst 3 månader efter allo-HCT (vid tidpunkten för behandlingsstart); felaktiga transplantationer skulle tillåtas
• Patienter måste sluta med systemiska immunsuppressiva mediciner > 2 veckor före behandlingsstart; om patienter är i systemiska kortikosteroider och måste ha en dos av prednison 5 mg/dag eller mindre (eller motsvarande), måste patienterna ha denna reducerade dos i > 1 vecka före behandlingsstart; topikala steroider är tillåtna
• Om post allo-HCT måste patienten ha en baslinje givar-T-cellkimerism på >= 20 % (från perifert blod); utvärdering kan göras inom 4 veckor efter behandlingsstart
• Inga begränsningar för tidigare behandlingar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2

• Totalt bilirubin =< 1,5 x lokal institutionell övre normalgräns (ULN)

  • Om förhöjt totalbilirubin beror på Gilberts sjukdom eller sjukdomsrelaterad hemolys är totalbilirubin =< 3,0 x lokal institutionell ULN
• Aspartataminotransferas (AST) eller serumglutaminsyra oxaloättiksyratransaminas (SGOT) =< 3,0 x lokal institutionell ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) eller serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) =< 3,0 x lokal institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 2,0 x lokal institutionell ULN
• Negativt serumgraviditetstest för kvinnor som är i fertil ålder (testet måste upprepas om det utförs > 72 timmar efter behandlingsstart); effekterna av ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom immunterapimedel såväl som decitabin är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela den tid av studiedeltagande; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter administrering av studieläkemedlet
• Patienter med känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV); Patienter med kronisk HIV med en CD4 > 250, odetekterbar virusmängd genom polymeraskedjereaktion (PCR), utan opportunistisk infektion och på en stabil behandlingsregim med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) skulle vara berättigade
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor före behandlingsstart eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 2 veckor före behandlingsstart

  • Hydroxyurea tillåts för symptomatisk leukocytos om det är kliniskt nödvändigt; ett totalt antal vita blodkroppar (WBC) < 25 x 10^9/L före den första dosen av decitabin på försök krävs; tidigare leukaferes och/eller tidigare eller samtidig behandling med hydroxiurea för att uppnå denna nivå är tillåtna
  • Pågående samtidig hormonbehandling är tillåten

• Deltagare med känt inblandning i centrala nervsystemet (CNS) med leukemi eller som får intratekal kemoterapi för aktiv CNS-leukemi

  • De med en historia av CNS-engagemang som har blivit fullständigt behandlad och de som kräver intratekal kemoterapiprofylax är berättigade till expansionskohorterna

• Tidigare behandling med hypometylerande medel (HMA) är tillåten, men denna studie utesluter patienter med progression eller återfall som inträffar medan de får HMA-baserad behandling inom 12 veckor före behandlingsstart på studien; sjukdomsprogression definieras som antingen: (1) patienter med tidigare MDS som utvecklas till AML (definierad av närvaron av >= 20 % blaster i perifert blod eller benmärg) på HMA-baserad terapi; ELLER (2) patienter med AML med tecken på progressiv sjukdom enligt European Leukemia Net [ELN] 2017 kriterier) (t.ex. > 50 % ökning av märgblaster över baslinjen eller > 50 % ökning av perifera blaster till > 25 x 10^9/L (> 25 000/uL) (i frånvaro av differentieringssyndrom)

  • (Obs: Patienter som återfaller efter transplantation och som fått HMA-behandling före transplantationen är berättigade till studien)
• Infusion av donatorlymfocyter inom 8 veckor före behandlingsstart efter transplantation
• För patienter som är efter transplantation inkluderar icke kvalificerade patienter de med en historia av övergripande grad III eller IV (svår) akut GVHD när som helst även om det lösts
• Patienter med tidigare behandling med anti-CTLA-4, anti-PD 1-antikropp eller anti-PDL1-antikropp
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter
• Deltagare med känd CNS-engagemang med leukemi eller som får intratekal kemoterapi som antingen är profylaktisk eller terapeutisk; historia av CNS-engagemang som har blivit fullständigt behandlad (inte längre får intratekal kemoterapi) kommer att tillåtas
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; alla andra tidigare eller pågående tillstånd, enligt utredarens åsikt, som kan påverka patientens säkerhet negativt eller försämra bedömningen av studieresultat; eftersom patienter med AML och MDS är benägna att infektioner, om patienter aktivt behandlas med lämplig antibiotika eller svampdödande terapi med kliniska bevis på infektionskontroll, kommer de att anses vara kvalificerade för studien
• Autoimmun sjukdom: Patienter som inte är berättigade inkluderar de med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symtomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros). sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]); CNS eller motorneuropati anses vara av autoimmunt ursprung (t.ex. Guillain-Barres syndrom och myasthenia gravis, multipel skleros); Patienter med autoimmun sjukdom i anamnesen (särskilt inklusive: diabetes mellitus, vitiligo, Hashimotos tyreoidit) som är asymtomatiska, inte behöver immunsuppression eller steroider och inte har hotad funktion av vitala organ från dessa tillstånd kan övervägas efter diskussion med huvudmannen utredare (PI)
• Inga samtidiga aktiva maligniteter är tillåtna i studier i >= 2 år före behandlingsstart med undantag för för närvarande behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet
• Patienter med känd aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV) bör uteslutas på grund av potentiella effekter på immunfunktionen och/eller läkemedelsinteraktioner; men om en patient har HBV-historia med en odetekterbar HBV-belastning genom polymeraskedjereaktion (PCR), inga leverrelaterade komplikationer och är på definitiv HBV-behandling, då skulle han/hon vara kvalificerad för studien
• Patienter med känd aktiv infektion med hepatit C-virus (HCV); patienter med en historia av HCV-infektion som fått definitiv behandling och har en odetekterbar virusmängd genom PCR skulle vara berättigade
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ipilimumab har potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med ipilimumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ipilimumab; dessa potentiella risker kan även gälla decitabin