Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et efficacité de deux taux différents de titration de la dose sous-cutanée de Remodulin® dans l'hypertension artérielle pulmonaire

Critère d'intégration:

Un sujet est éligible pour être inclus dans cette étude si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Le sujet donne volontairement son consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.
2. Le sujet est âgé d'au moins 18 ans au moment de la sélection.
3. Le sujet pèse au minimum 40 kg avec un indice de masse corporelle inférieur à 40 kg/m2 au moment du dépistage.
4. Le sujet a un diagnostic d'HTAP idiopathique ou héréditaire, d'HTAP associée à des shunts systémiques-pulmonaires congénitaux réparés (au moins un an depuis la réparation par rapport à la date de consentement éclairé) ou d'HTAP associée à des maladies du tissu conjonctif.
5. Le sujet doit avoir un 6MWD de base entre 150 et 550 mètres, inclus, en l'absence d'une blessure concomitante, d'une maladie (autre que l'HTAP ou d'une condition liée à l'HTAP) ou d'un autre facteur de confusion qui empêcherait l'évaluation précise de la capacité d'exercice du sujet .
6. Le sujet est soit naïf de traitement, soit reçoit un inhibiteur de PDE-5 et/ou un ERA pendant au moins 60 jours avant le dépistage et à une dose stable pendant au moins 30 jours avant le dépistage et est prêt à rester sur un PDE-5 inhibiteur et/ou un ARE à la même dose pendant toute la durée de la phase de traitement de 16 semaines.
7. Le sujet doit être traité de manière optimale avec un traitement conventionnel contre l'hypertension pulmonaire (par exemple, vasodilatateurs oraux, oxygène, digoxine, etc.) sans ajouts, interruptions ou changements de dose pendant au moins 14 jours avant le dépistage (à l'exclusion des ajustements de dose de diurétiques et d'anticoagulants).
8. Le sujet a subi un cathétérisme cardiaque droit pendant la période de dépistage (ou dans les 3 ans précédant le dépistage) et a été documenté comme ayant une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure ou égale à 25 mmHg, une pression artérielle pulmonaire (PAWP) de inférieure ou égale à 15 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire (RVP) supérieure à 3 unités de Wood.
9. - Le sujet a subi une échocardiographie dans les 7 jours précédant la randomisation avec des preuves d'une fonction ventriculaire gauche systolique et diastolique cliniquement normale, l'absence de toute cardiopathie gauche cliniquement significative (par exemple, une sténose de la valve mitrale) et l'absence de cardiopathie congénitale non réparée. Les sujets présentant une dysfonction diastolique ventriculaire gauche cliniquement insignifiante en raison des effets d'une surcharge ventriculaire droite (c'est-à-dire une hypertrophie et/ou une dilatation ventriculaire droite) ne seront pas exclus.
10. Le sujet a déjà subi une scintigraphie pulmonaire de ventilation-perfusion et/ou une tomodensitométrie haute résolution du thorax et/ou une angiographie pulmonaire qui sont compatibles avec le diagnostic d'HTAP (par exemple, faible probabilité d'embolie pulmonaire ; absence de défauts majeurs de perfusion).

11. Le sujet a des tests de fonction pulmonaire effectués dans les 9 mois avant ou pendant la période de dépistage avec les éléments suivants :

    1. La capacité pulmonaire totale (TLC) est d'au moins 60 % (de la valeur prévue)
    2. Le rapport volume expiratoire forcé en une seconde/capacité vitale forcée (FEV1/FVC) est d'au moins 50 %

12. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent pratiquer une véritable abstinence sexuelle lorsqu'elle est conforme à leur mode de vie préféré et habituel, ou utiliser deux formes différentes de contraception très efficace. Les formes médicalement acceptables de contraception efficace comprennent : (1) un contraceptif hormonal approuvé (tel que la pilule contraceptive), (2) des méthodes de barrière (telles qu'un préservatif ou un diaphragme) utilisées avec un spermicide, (3) un dispositif intra-utérin (DIU), ou (4) vasectomie du partenaire. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif est requis lors du dépistage et un test de grossesse urinaire hCG négatif est requis lors de la visite de référence. Les femmes en âge de procréer comprennent toutes les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées (définies comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs).

    Les hommes participant à l'étude doivent utiliser un préservatif pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 48 heures après l'arrêt du médicament à l'étude.

13. De l'avis du chercheur principal, le sujet est capable de communiquer efficacement avec le personnel de l'étude, est considéré comme fiable, disposé et susceptible de coopérer avec les exigences du protocole, y compris la participation à toutes les visites d'étude, et est mentalement et physiquement capable d'apprendre à administrer Remodulin par perfusion SC continue à l'aide d'une micro pompe à perfusion.

Critère d'exclusion:

Un sujet n'est pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Le sujet est enceinte ou allaitante.
2. Le sujet a reçu de l'époprosténol, du tréprostinil, de l'iloprost ou du béraprost dans les 90 jours précédant le dépistage (sauf s'il est utilisé pendant les tests de vasoréactivité aiguë).
3. Le sujet a déjà eu une intolérance ou un manque d'efficacité à la prostacycline ou à un analogue de la prostacycline qui a entraîné l'arrêt ou l'incapacité de titrer efficacement cette thérapie.
4. Le sujet a une maladie associée à l'HTP autre que l'HTAP idiopathique ou héréditaire, ou l'HTAP associée à des shunts congénitaux systémiques-pulmonaires réparés (pendant au moins un an) ou à des maladies du tissu conjonctif ou a subi une septostomie auriculaire.
5. Le sujet appartient à la classe fonctionnelle IV de l'OMS.
6. Le sujet a un diagnostic actuel d'apnée du sommeil non contrôlée tel que défini par son médecin.
7. Le sujet a des tests de la fonction hépatique (AST ou ALT) supérieurs à trois fois la limite supérieure de la plage de référence du laboratoire.
8. Le sujet a des antécédents d'ulcère gastro-intestinal actif, d'hémorragie intracrânienne, de blessure ou d'une autre cause d'épisode hémorragique cliniquement significatif dans les 6 mois précédant le dépistage, ou de toute autre maladie / affection qui mettrait en péril la sécurité du sujet et / ou interférerait avec l'interprétation des évaluations de l'étude de l'avis de l'investigateur.
9. Le sujet a des antécédents de cardiopathie ischémique, y compris un infarctus du myocarde antérieur ou une maladie coronarienne symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage, ou des antécédents de maladie du myocarde du côté gauche, comme en témoigne une PAWP (ou une pression ventriculaire gauche en fin de diastolique) supérieure à 15 mmHg ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 40 %.
10. Le sujet a une hypertension systémique non contrôlée, comme en témoigne une pression artérielle systolique supérieure à 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg.
11. Le sujet a une hypotension systémique comme en témoigne une pression artérielle systolique inférieure à 85 mmHg
12. Le sujet présente un trouble musculo-squelettique (par exemple, arthrite affectant les membres inférieurs, remplacement récent d'une articulation de la hanche ou du genou, jambe artificielle) ou toute autre maladie susceptible de limiter la déambulation, ou est connecté à une machine non portable.
13. Le sujet a un état psychiatrique instable ou est mentalement incapable de comprendre les objectifs, la nature ou les conséquences de l'essai, ou a une condition qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un risque inacceptable pour la sécurité du sujet.
14. Le sujet reçoit un médicament expérimental, a un dispositif expérimental en place ou a participé à une étude sur un médicament ou un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage.